注射液中不溶性微粒的考察

杨洁江 穆天慧

(云南省临沧市食品药品检验所 云南临沧 677000)

不溶性微粒是指除气泡外可流动的,随机存在于液体制剂,包括灭菌粉针剂所制成的液体中不溶性外来物质。不溶性微粒检查法,是指用以检查静脉用注射剂(溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。本文分别对大输液、小容量注射剂、注射用无菌粉针的不溶性微粒进行了考察,结果小容量注射剂、注射用无菌粉针值得我们思考。

1 仪器与试药

(1)仪器:GWF-8JA微粒分析仪(天津天河医疗仪器有限公司)。

(2)试药:葡萄糖注射液、甘露醇注射液、替硝唑氯化钠注射液、黄芪注射液、清开灵注射液、利巴韦林注射液、注射用头孢曲松、注射用青霉素钠、注射用氨苄西林钠等30批注射液。娃哈哈饮用纯净水经检测合格(每1ml中含10μm以上的不溶性微粒少于1粒,不含25μm以上的不溶性微粒)。

2 方法与结果

(1)取供试品,用水将外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,先到出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯,再将供试品溶液倒入取样杯中,静置2min～15min脱气,置于取样器上。开启搅拌,使溶液混匀,依法测定至少3次,每次取样应不少于5ml,记录数据;另取2个供试品,同法测定。每个供试品第一次数据不计,取后续测定结果的平均值计算。结果见表1。

(2)取供试品,用砂轮划痕,75%酒精擦洗干净,挥干后充分振摇20次,使溶液混合均匀,静置2min～15min脱气,小心掰开安瓿瓶颈,直接将供试品容器置于取样器上依法测定,记录数据;另取3个供试品,同法测定。第一个供试品的数据不计,取后续测定结果的平均值计算。结果见表2。

(3)取供试品,用酒精棉球将容器外壁擦洗干净,小心开启瓶盖,分别精密加入5ml微粒检查用水,小心盖上瓶盖,缓缓振摇使内容物溶解;再制成标准品种项下规定的浓度。10ml以下的直接将供试品容器置于取样器上依法连续测定4支,记录数据;10ml以上的小心合并溶液至取样杯中,静置2～15min脱气,置于取样器上,开启搅拌,依法连续测定4次,每次取样5ml。第一次数据不计,取2.3.4次测定结果平均值,计算每个容器/每g所含的微粒数。结果见表3。

(4)结果判定:品种项下规定,标示量为1.0g以下的折算为每1.0g样品中含10μm以上的不溶性微粒不得过6000粒,含25μm以上的不溶性微粒不得过600粒;标示量为1.0g以上(包括1.0g)每个供试品容器中含10μm以上的不溶性微粒不得过6000粒,含25μm以上的不溶性微粒不得过600粒。

表1 10种大输液每支含微粒数(个)

表2 10种小容量注射剂每支含微粒数(个)

表3 10种注射用无菌粉针剂每支含微粒数(个)

通则项下规定,标示装量为100ml以上的静脉用注射液,除另有规定外,每ml中含10μm以上的不溶性微粒不得过25粒,含25μm以上的不溶性微粒不得过3粒。标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除除另有规定外,每个供试品容器中含10μm以上的不溶性微粒不得过6000粒,含25μm以上的不溶性微粒不得过600粒。[1]

从表1、2、3的结果所有的注射液不溶性微粒都在合格范围。大输液的不溶性微粒控制的很好,小容量注射液特别是注射用无菌粉针剂10μm的不溶性微粒有点高。

3 讨论

(1)国家对大输液中的不溶性微粒加以控制,但是小容量注射液和注射用无菌粉针的检测范围却很宽6000粒、600粒。从以上3个表可以看出小容量注射液特别是注射用无菌粉针剂的不溶性微粒与大输液比较非常高,临床输液时常常加入大量的小容量注射液。我们从上面的表看出单支注射液都在合格范围,但是输液时常常是一次就用3-5支小容量注射液或注射用无菌粉针,不溶性微粒就会是检测结果的3-5倍。如注射用阿奇霉素2241×5=11206,即使不是这样简单的加和,不溶性微粒有累加效应,那也会超出标准规定的6000粒。这样看来虽然控制了大输液,但没有控制小容量注射液特别是注射用无菌粉针剂也是徒劳。所以我们应该严格控制小容量注射液特别是注射用无菌粉针剂的不溶性微粒。

(2)从以上3个表可以看出从大输液到普通的小容量注射液再到注射用无菌粉针剂的不溶性微粒成一个不一个多的状态。而近年来,注射液中异物与微粒污染所造成的危害,已引起人们普遍的关注。较大的微粒,可造成局部循环障碍,引起血管栓塞;微粒过多,造成局部堵塞和供血不足,组织缺氧而产生水肿和静脉炎;异物侵入组织,由于巨噬细胞的包围和增殖引起的肉芽孢;微粒还可引起过敏反应、热原样反应[2]。但不溶性微粒的不良反应还层出不穷。由于我们检测时是用注射用水稀释后检测的,而药品说明书上说一次使用2-3支或是1-3支,那我们的检测是不是没有太大价值。所以我们检测时也应该将2-3支溶解、稀释后再检测,这样就能消除不溶性微粒有累加效应。也控制了小容量注射液和注射用无菌粉针的不溶性微粒。

(3)注射用无菌粉针剂大多数是抗生素,抗生素作为防治感染性疾病的主要药物,常用5%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液溶解、稀释后静脉滴注,在临床上使用很广泛。

但医院使用时又经常出现输液反应的不良反应。如监测中心经常收到这样的报告表:患者输液为①10%葡萄糖注射液150ml+10%氯化钠注射液4ml+维生素B6+25mg+注射用西米替丁0.1g②10%葡萄糖注射液150ml+10%氯化钠注射液4ml+注射用炎琥宁50mg。在静滴第②液体约140ml后,患者出现面色差、口周青紫,立即停止输液,查体:精神差、稍烦躁、口唇稍干,舌津液稍少,舌尖和咽部充血等。但所有药品经检验都是合格的。那是为什么呢？有文献报道:175例输液反应残液中,细菌内毒素检查检出含细菌内毒素大于0.5EU.ml-1的有11例,占6.3%;而可见异物检查、不溶性微粒检查不合格的有112例,占64%,输液中加入中药注射液输液反应残液绝大多数可见异物检查、不溶性微粒检查不合格,反应主要表现为发热、畏寒、寒颤、胸闷、气紧以及皮肤等过敏症状[3]。可见不溶性微粒的危害有多大。检验的药品是合格的,而不溶性微粒的不良反应却还那么多。所以我们检测不溶性微粒时应该跟医院注射时的条件一致,比如我们注射时用5%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液溶解、稀释后静脉滴注,那我们检验时也应该用5%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液溶解、稀释后检测。这样就能避免输液中不溶性微粒检测环境与输液环境的差异。从而控制了注射用无菌粉针的不溶性微粒。

[1]国家药典委员会.中国人民共和国药典:2010年版二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010附录71-73.

[2]韦曦,吕超智.中药注射剂与输液配伍的不溶性微粒变化[J]中国中药杂志,2007,7(32).

[3]毕殿洲,主编.药剂学,第4版[M].北京:人民卫生出版社,2003,261.