磁共振扩散加权成像在肝纤维化中的应用进展

李秋菊，赵周社，于 兵，石 喻，李加慧，郭启勇

（1.中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004；2.通用电气（中国）医疗系统集团，北京 100176）

肝纤维化是指在不同病因慢性肝脏疾病作用下，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质增生与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。肝纤维化是慢性肝病向肝硬化、肝癌进展的重要中间环节[1]。基础和大量研究结果表明，由于体内存在纤维降解过程，肝纤维化是可以减轻和逆转的[2]，但发展至肝硬化则有再不可逆性，如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化，就能在很大程度上改善肝病的预后。因此，肝纤维化的早期诊断和治疗，对于防治肝硬化、肝癌有重要价值。

目前肝组织活检仍被作为临床上诊断肝纤维化程度的金标准，但由于标本量不足（肝组织抽取）或抽样（穿刺位置）存在误差，以及在病理组织存在观察者内和观察者间的差异所导致肝穿病理诊断不准确[3-4]，尤其是肝组织活检属创伤性检查，存在出血、胆汁性腹膜炎、败血症和菌血症等严重并发症的风险，也使其应用价值受到限制。为此，无创伤性、准确、客观和定量化评价肝纤维化方法成为世界肝脏病学研究的重点。

磁共振成像以其高生物安全性、高软组织分辨力以及形态和功能并重的特点，得到了医学界的广泛认可。近年来磁共振成像中出现各种新技术用于肝纤维化的研究，如磁共振弹性成像（MRE）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振波谱（MRS）、磁共振血氧水平依赖成像（BOLD-MRI）等，但随着研究的不断进展，各种技术的局限性也逐步显现。MRE 评价肝纤维化结果较稳定，但需要专门的转换硬件及强大的图像后处理，因而目前在国内的应用非常有限。PWI 的基础是肝纤维化病程中肝血流的重构，应用造影剂或动脉自旋标记（Auto spin label，ASL）实现灌注成像，但需要较高的时间分辨率和空间分辨率，另外成像时间相对长，临床应用不广泛。

磁共振扩散加权成像（DWI－MRI）已经是较成熟的磁共振功能成像技术，能无创性反映活体组织功能状态。DWI 对运动极为敏感，患者的位置移动、呼吸、心跳、肠蠕动等生理活动均严重影响成像质量，因而常规DWI 主要应用于神经系统疾病特别是脑梗死、脑出血[5]等疾病诊断。近年来单次触发、呼吸门控、心电门控，特别是平面回波成像（EPI）技术的应用克服了上述不足，DWI 已逐步应用到全身其他系统和器官[6-8]，特别是在肝脏的应用越来越广泛。研究表明，DWI 中表观弥散系数（ADC）的测量值对诊断和定量化分析肝纤维化有重要价值。Lewin 等[9]实验研究表明，和金标准“肝穿刺活检”相比，DWI 多b 值（b=0、200、400 及800 s/mm2）图像诊断重度肝纤维化的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别是87%、87%、72%及94%。自DWI 被用于肝纤维化诊断以来，学者们发现采用不同模型和选择不同b 值获得的ADC值对肝脏纤维化诊断灵敏度、特异性具有明显的影响。本文就采用不同水分子扩散模型和选择不同b 值获得ADC 在肝脏纤维化诊断的最新进展进行回顾和分析。

1 DWI 成像原理

DWI 成像是以组织细胞间水分子的布朗运动为成像基本原理。人体组织中水分子在血液、组织细胞间隙和细胞内做布朗运动，但由于水分子运动距离甚微，仅数微米，因而常规MRI 序列中水分子扩散运动对信号的影响非常微小。为测量组织细胞间隙水分子扩散信号，DWI 是在常规自旋回波（Spin echo，SE）T2加权序列的180°脉冲两侧各施加一个扩散敏感梯度脉冲，这两个梯度脉冲的方向相反，强度和持续时间完全相同。在梯度磁场下，对于静止的水分子，第一个梯度脉冲所致的质子自旋去相位会被第二个梯度脉冲完全再聚合，信号强度不受影响；而运动的水分子，在施加的梯度磁场方向会产生相位离散，即使扩散效应微弱，在第二个梯度脉冲时MR 信号也不能完全再聚合，从而导致信号强度随扩散时相而衰减。因而不同组织的不同的扩散强度以不同信号强度的方式被显示出来，从而构成磁共振扩散图像的对比[10-12]。组织信号降低的程度与扩散敏感度以及组织内的水分子热运动的自由度有关。其计算公式：A=exp（-bD），A 代表扩散运动引起的MR 信号衰减；D 为扩散系数，反映扩散运动的快慢，单位为mm2/s；b 为扩散因子，单位为s/mm2。从公式中可以看出，水分子运动自由度越高，即运动越快，信号降低越明显；b值越大，信号降低越明显。其中扩散因子b 值与扩散敏感梯度持续时间、幅度及形状等有关，其计算公式为：b=r2G2d2（sd/3），其中r 为旋磁比，G 为梯度场场强，d 为施加的梯度场持续时间，s 为两个梯度场的间隔时间，b 值的改变就是通过调整G、d 和s 来实现的[13]。

纯水中水分子能自由运动，而在活体组织中，由于生物膜及体液中的大分子等的限制作用，不同的组织结构和分子环境中水分子运动自由度不同，如肝囊肿内水分子可以认为是理想的布朗运动，而肝实质性病变组织内水分子则明显受到限制，水分子运动减弱。DWI 可通过检测水分子的运动状态，观察相应信号降低程度，来反映不同组织的结构特点。病变组织与正常组织相比，水分子自由运动度不同，因而通过观察组织信号降低的程度来发现病变并帮助鉴别其良恶性[14-15]。

2 肝脏DWI 新技术及参数选择

用于诊断肝脏纤维化DWI 技术可以分成定性诊断和定量诊断两种方法。目前新近发展的背景信号抑制扩散加权成像（DWIBS），就是在传统DWI 基础上新近逐渐发展起来的磁共振功能成像序列，不仅能反映水分子的布朗运动进行定性诊断，还能通过测量ADC 值来量化分子运动的强弱。目前肝脏纤维化DWI 定量诊断技术主要是基于不同模型基础上，计算ADC 值以定量诊断肝脏纤维化。

2.1 DWIBS

随着磁共振硬件和后处理系统的发展和完善，DWIBS 逐渐应用于肝脏疾病的研究。DWIBS 较传统DWI 成像的优势体现在以下几个方面：①在自由呼吸状态下完成扫描，不需要屏气扫描，并可以进行薄层扫描，提高了小病灶的检出率。②利用STIR 技术抑制脂肪信号，充分降低背景信号，同时能抑制短T1组织或病变的信号，增加病灶与正常组织的对比。③采用并行采集敏感性编码（Sensitivity encoding，SENSE）技术，在保持高图像空间分辨力前提下成倍减少扫描的时间。④采用多平面重建（MPR）和最大强度投影（MIP）以及黑－白反转技术，可获得高分辨的MPR 和MIP 图像，还可获得类似PET 的效果图像。

DWIBS 均是建立在单指数模型基础上的技术。DWIBS图像中由于选择的b 值不同，包含的灌注成分也有很大的不同。尽管DWIBS 不能提供定量化的信息，图像受选择b 影响。但是该方法能够简单快速完成全身成像仍然受到临床工作者欢迎。

2.2 IVIM 模型肝脏纤维化诊断技术

Bihan 等[16]首先提出基于IVIM 的DWI 成像方法，在生物组织中，IVIM 现象包括单纯的水分子扩散运动和血液的灌注等。IVIM 成像可分别用于量化其中的扩散运动成分和血流灌注成分，其信号强度衰减符合以下方程式：

SI1和SI0分别为施加扩散敏感梯度场b1与不施加扩散敏感梯度场同一部位相应像素的信号强度。当b＞200 s/mm2时，体素内微循环的不相干运动，即灌注相关的扩散运动对信号衰减造成的影响基本可以忽略不计，上述公式可以简化为：SI1/SI0=e-bD（2）

使用多组b 值进行IVIM DWI 成像，即可计算水分子扩散运动扩散系数D，结合非线性拟合算法，从而计算出灌注相关的扩散运动扩散系数D* 及灌注分数f 值[17]。1999 年Yamada 等[18]首次将IVIM 成像应用于腹部，并证实正常脏器和肝脏病变的ADC 值明显高于相应的D 值[19]，说明灌注效应会影响测得的腹部实性器官的ADC 值。

常规DWI 成像使用单指数拟合函数得到ADC 值，但受b 值影响明显，IVIM DWI 成像时采样足够多的低b 值和高b值DWI 图像，可以得到更本质的D 值、f 值和D* 值，有助于病变的定性诊断和鉴别诊断。

2.3 DWI 参数选择

活体组织中所观察到的扩散效应除反映水分子自身扩散运动外，还与使用的b 值、呼吸、脉搏、胃肠蠕动、血流灌注及细胞膜通透性等因素有关，因而常用表观扩散系数ADC描述DWI 成像时组织中水分子扩散的快慢，而不直接采用扩散系数D。

ADC 值的大小受很多因素影响，尤其是b 值的大小。DWI 只反映体素内的水分子运动情况，而不能反映超出体素外的水分子运动，当选取低b 值施加扩散梯度场时，水分子的布朗运动超出体素范围，所测得的ADC 值更倾向于反映组织内的血流灌注，而高b 值时，血流灌注超出了一定的体素范围，反映的是组织内水分子的运动，一般认为小b 值主要反映肝脏的血流灌注，测得的ADC 值偏大，变异大、不稳定、准确性不高，不能真实的反映分子的热运动，但图像较清晰；大b 值主要反映水分子在组织细胞扩散，测得的ADC 值较真实、稳定、变异小，但随着b 值的增大各种伪影增多，图像易变形，信噪比下降，可严重影响图像质量，小病变容易漏诊。因而，肝纤维化DWI 成像时，b 值的选择尤为重要，但国内、外仍然没有统一的标准。

2.4 DWI b 值优化

b 值的高低与成像的时间、质量以及ADC 值测量密切相关。以往由于成像技术的限制，一次仅能进行单b 值扫描。ADC 值计算是由不同b 值下DWI 的图像相减所得，所以由呼吸、脉搏及胃肠蠕动或者重新定位等因素造成的扫描位置的变动，都会导致ADC 图像伪影，造成ADC 值评价肝纤维化的准确性下降。

近年来，由于3.0T MRI 的应用，多b 值扫描得到广泛应用。多b 值DWI 扫描不仅克服了上述不足，还能有效提高单次激发EPI 采集的信号噪声比，图像质量明显提高。

迄今国内外进行了大量多b 值下DWI ADC 值与肝纤维化的相关研究[20-24]，王秋实等[20]动物实验结果显示当b 值取600 s/mm2时，b 值既能满足图像质量，又具备检测和定量不同阶段肝纤维化时相关病理变化的能力，可较好地对肝纤维化进行评价。管生等[21]用不同b 值（0～1 000 s/mm2）研究早期肝脏弥漫性病变，结果显示b=300 s/mm2时ADC 值对肝脏病变的反映较b=600 s/mm2和b=1 000 s/mm2时迟，提示b 值的大小影响DWI 的敏感性，实验中还提到b=600 s/mm2时DWI信噪比及图像质量较b=1 000 s/mm2时佳。李新瑜等[22]不同b值（b=300、600、800、1 000 s/mm2）ADC 值预测肝纤维化程度的ROC 曲线分析显示：b=600 s/mm2时曲线下面积较其他b值大。Agnello 等[23]选择b=600 s/mm2来鉴别肝脏病灶的良恶性，取得了满意的临床结果。因此，目前国内肝纤维化研究中，得到大部分研究者认可的b 范围在300～800 s/mm2左右，认为在该范围b 值下，图像质量清晰，组织扩散特性好,ADC值准确。

3 DWI 在肝脏纤维化中应用现状

3.1 肝纤维化形成机制

肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段。目前研究普遍认同肝星形细胞及其成纤维作用在肝脏损伤-修复过程中致纤维化的关键作用。当肝窦受到各种病因刺激时，存在于Disse 间隙的肝星形细胞在不断的损伤-修复过程中被激活，而转变成增殖性的成纤维性的、可收缩的产纤维细胞，导致Disse 间隙内正常基质分解、纤维堆积，这种改变进一步导致肝细胞微绒毛减少、内皮窗关闭，这个过程是一个闭联系统，随之进展，进一步出现肝小叶重建。与此同时肝窦状内皮细胞Kuffer 细胞血小板及白细胞所介导的炎症以及肝细胞的脂肪变性在纤维化的形成中有重要作用[25-26]。

3.2 肝纤维化分期

肝纤维化分期国内外有多种分期标准，如Knodell、Iskak、Scheuer、METAVIR 等分期，目前国内常采用的是Scheuer 分类法，按胶原纤维沉积部位、范围、对肝结构破坏程度和肝微循环的影响大小将肝纤维化分为5 期[27]：S0：无肝纤维化；S1：无汇管区扩大纤维化及局限窦周纤维化；S2：汇管区周围纤维化或纤维间隔形成小叶结构保留；S3：大量纤维间隔形成伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4：早期肝硬化。

3.3 ADC 值与肝纤维化相关性研究

肝纤维化对ADC 值的影响近年来已有一些不同意见的文献报道。大部分研究者[28-34]的动物实验和临床研究结果是：随着肝纤维化程度加重，ADC 值降低。

王秋实等[28-29]实验结果显示ADC 值不仅可将S0～S1期与S4期进行区分，还可以将S3～S4期与S0期进行区分，但ADC值在S0期和S1～S2期之间差异不显著。Roth 等[30]研究也得出类似的结论：ADC 值并不能精确有效地区分肝纤维化的S1和S0期，认为对早期肝纤维化的提示性诊断尚存在一定的局限性。他们认为原因可能是肝纤维化时肝内纤维结缔组织异常增生和沉积，其主要成分是胶原，胶原中质子不丰富并紧密结合，将限制组织内的水分子运动，在重度肝纤维化或肝硬化中，胶原沉积较多，水分子受限明显，在轻中度纤维化时，S1～S2期肝组织结构变化不明显，肝内纤维散在、稀疏、数量较少，对肝组织内水分子的弥散运动尚未起到明显限制作用。但杨正汉等[31]对肝硬化患者及犬不均匀性肝硬化模型DWI 的研究认为，其机制可能是增生的纤维破坏了微循环，造成肝实质血流灌注下降所致。

张冬艳等[32]对39 例病毒性肝炎患者及15 例健康志愿者进行DWI 扫描，分别采用b 值=200、400、600、800、1 000 s/mm2，在肝右叶和脾脏分别选择感兴趣区，经图像后处理得到ADC值，计算肝脾ADC 值之比，结果发现肝脾ADC 比值在小b值（b=200 和400 s/mm2）时与S 分期无明显相关性，P 值＞0.05，而与S2期以上的肝纤维化呈负相关，且于b=800 s/mm2时相关性最强，评价S2期以上肝纤维化的效能较单纯测肝脏ADC 值更高。

然而，Annet 等[35]以鼠为研究对象b 值0～500 s/mm2发现鼠肝脏ADC 值与鼠肝脏纤维化程度成负相关（r=-0.712，P<0.001），然而，该结果并不能在处死鼠和鼠离体肝脏组织上重复，因而作者提出DWI 并不能反映肝脏纤维化后水在组织间扩散受限程度。

肝纤维化过程ADC 值变化受到众多因素影响，以至于学者们的报道结果差异较大，归纳起来可能有以下原因：①选择b 值范围不同，当b 值或b 差值较小时，测量ADC 值变异度较大、测量结果不稳定；另外小b 受血流灌注影响较大。②ADC 值影响因素较多，呼吸、脉搏、胃肠蠕动等因素无法避免，SNR 也不尽相同。③样本量影响，样本量过小造成实验结果可靠性下降。

4 DWI 成像原理新的阐释

传统观念认为水在组织细胞间隙和细胞膜是属于自由扩散，然而，1993 年Agre 等水通道蛋白（Water channel protein，WCP），即水孔蛋白（Aquaporins，AQPs）的发现以全新的观念解释了水通过细胞膜的机理和详细过程[36]，认为水分子的跨膜转运是由WCP 介导的主动转运，这彻底改变了传统观念上水在细胞膜自由扩散的观念，创立了水在细胞膜主动转运全新理论基础。水分子经WCP 的主动转运，主要驱动力是溶液渗透梯度。借助水通道，水分子可以由低渗向高渗溶液中转运，并且这种主动转运速度远远高于水分子自由扩散速度。

大量的研究表明[37-40]，WCP 在多种器官的生理和病理过程中发挥重要的作用。潘雪阳等[34]结果提示AQP1 通过改变肿瘤细胞通透性等，在肿瘤新生血管和肿瘤生长中发挥着主要作用。Jablonski 等[39]在对肝肿瘤的研究中发现，与正常肝组织相比，肝肿瘤组织中的AQP8 和AQP9 的表达明显减少，这种变化改变了肝肿瘤组织的水通透性，增加了肿瘤细胞抵抗细胞凋亡信号的能力。Huebert 等[40]研究显示在肝纤维化、肝硬化过程中，AQP1 通过表达上调，促进新生血管侵入纤维间隔，以适应微环境变化。

Badaut 等[41]采用siRNA 技术对鼠AQP4 表达进行干扰，结果表明与对照组相比，实验组ADC 值降低30%，这说明AQP4 的表达与ADC 之间存在显著的相关性，作者认为传统观念“ADC 值代表水在细胞间隙扩散过程”的理论存在缺陷，并不能准确反映水分子在组织中运动的真实过程，该过程应该包括水分子在细胞间隙、跨细胞膜和细胞内3 个部分，即ADC 值是这3 个部分的综合表现。李加慧等[42]应用高b 值DWI 研究离体红细胞，结果提示当b 值＞1 500 s/mm2时，纯水和血清组织的信号基本可以忽略，这时获得水分子运动的信号主要是来自水分子通过细胞膜AQP 的信息。Tourdias 等[43-44]研究者通过动物实验证实AQP 表达与ADC 之间具有一定的相关性。因而，Badaut 等[46]提出有望将ADC 值作为定量化的生物标志物。

DWI 作为非创伤性的研究肝脏纤维化的方法，其应用仍处于初级阶段,但随着MRI 硬件和后处理软件的迅速发展，在保证高空间分辨率前提下扫描时间大大缩短，DWI 将得到越来越广泛的应用。另外，WCP 的发现，从分子生物学、分子医学和分子影像技术的角度，为重新认识以及扩大DWI 的研究和临床应用奠定了基础。在生理及病理状态下，细胞通过主动调节AQP 表达数量及功能，适应周围微环境的变化，相应ADC 值也会发生改变。因而，我们设想，可以通过观察高b值下肝纤维化组织中水分子通过细胞膜的信息，了解肝脏组织的病理或生理状态，即通过高b 值DWI WCP 特异性分子成像，实现对肝纤维化的早期无创诊断。目前AQP 表达与ADC 之间的相关性，亟待进一步深入的研究。

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