雾化吸入阿米卡星治疗鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎的效果和安全性分析

曹广科++++++赵玉良++++++李之海++++++时迎俊++++++祝+旺++++++杨格

[摘要] 目的 评估雾化吸入阿米卡星治疗鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎的效果和安全性。 方法 将56例鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎患者随机分为对照组和研究组各28例。对照组在头孢哌酮舒巴坦钠（3.0 g，1次/12 h）阿米卡星注射液（7.5 mg/kg，1次/d）静脉治疗的同时予生理盐水（5 ml，1次/d）呼吸机雾化吸入，研究组在头孢哌酮舒巴坦钠（3.0 g，1次/12 h）静脉治疗的同时予阿米卡星注射液（7.5 mg/kg，1次/d）呼吸机雾化吸入，分析治疗8 d后两组的支气管肺泡灌洗液培养结果转阴率、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）、临床肺部感染评分（CPIS）、氧合指数（PaO2/FiO2）、尿量及血肌酐（Cr）水平的变化，随访28 d，记录死亡率。 结果 治疗后，研究组与对照组支气管肺泡灌洗液培养转阴率分别为82.1%（23/28）、53.6%（15/28），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组APACHEⅡ、CPIS较治疗前均下降，PaO2/FiO2均明显提高（P﹤0.05）。与治疗前相比，对照组尿量减少，Cr水平升高（P<0.05）；而研究组尿量增多，血肌酐无明显变化（P>0.05）。治疗后对照组的尿量明显少于研究组，Cr水平明显高于研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组和对照组28 d死亡率分别为21.4%（6/28）、25.0%（7/28），差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 雾化吸入阿米卡星治疗鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎效果好，肾脏毒性小，能减少全身静脉应用抗生素的剂量。

[关键词] 雾化吸入治疗；鲍曼不动杆菌；呼吸机相关肺炎；阿米卡星

[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（b）-0066-03

呼吸机相关肺炎是重症医学科内机械通气患者最常见的感染性疾病之一，目前呼吸机相关肺炎在国内外的发病率、病死率均较高，导致ICU留治时间与机械通气时间延长，住院费用增加[1]。近年来耐药的鲍曼不动杆菌导致的呼吸机相关肺炎发病率逐年升高，对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为73.5%、82.0%[2-3]。结合本院重症医学科鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星敏感率相对较高的特点，首先选择头孢哌酮舒巴坦钠、阿米卡星联合治疗鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎，但由于ICU患者年龄大、肾功能储备差，往往合并急性肾损伤，限制了阿米卡星的静脉应用，因此尝试在静脉应用头孢哌酮舒巴坦钠基础上雾化吸入阿米卡星，观察其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按照呼吸机相关肺炎诊断标准[4]，2010年6月～2013年6月收住重症医学科临床诊断为呼吸机相关肺炎的>18岁成年患者286例，治疗前血肌酐（Cr）正常，经气管镜支气管肺泡灌洗获取样本，以定量培养分离细菌菌落计数≥104 CFU/ml为阳性阈值[5]，明确诊断为鲍曼不动杆菌感染的呼吸机相关肺炎的患者108例，根据药敏试验结果，对阿米卡星敏感的56例患者纳入本研究，其中男性34例，女性22例，年龄53～96岁，平均（71.9±10.7）岁，按照随机原则将其分为对照组和研究组各28例，两组患者的性别、年龄等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有治疗均获得患者或家属知情同意。

1.2 治疗方法

在常规呼吸机支持、肠内外营养、支气管肺泡灌洗吸痰等治疗基础上，对照组在头孢哌酮舒巴坦钠（3.0 g，1次/12 h）阿米卡星注射液（7.5 mg/kg，1次/d）静脉治疗的同时予生理盐水（5 ml，1次/d），利用呼吸机喷射雾化装置进行雾化吸入治疗。研究组在头孢哌酮舒巴坦钠（3.0 g，1次/12 h）静脉治疗的同时予生理盐水加阿米卡星注射液（7.5 mg/kg，1次/d）呼吸机雾化吸入治疗，疗程共8 d。

1.3 观察指标

观察治疗8 d后两组支气管肺泡灌洗液细菌学检查转阴率、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、氧合指数（PaO2/FiO2）、每千克体重每小时尿量以及Cr水平的变化。所有患者随访至28 d，记录两组患者28 d死亡率。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0软件进行统计学分析，符合正态分布的连续变量数据以x±s表示，两两比较采用独立样本t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗后，研究组与对照组支气管肺泡灌洗液培养转阴率分别为82.1%（23/28）、53.6%（15/28），差异有统计学意义（P<0.05）。

治疗前两组患者APACHEⅡ、CPIS、PaO2/FiO2、尿量以及Cr水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组APACHEⅡ、CPIS较治疗前均下降，PaO2/FiO2均明显提高（P<0.05）。与治疗前相比，对照组尿量减少（P<0.05），Cr水平升高（P<0.05），而研究组尿量增多，Cr无明显变化（P>0.05）。治疗后对照组的尿量明显少于研究组，Cr水平明显高于研究组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

研究组和对照组28 d死亡率分别为21.4%（6/28）、25.0%（7/28），差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

2010年中国CHINET鲍曼不动杆菌细菌耐药性监测表明，鲍曼不动杆菌已经取代铜绿假单胞菌成为重症监护病房分离最多的G-细菌[6]。但随着时间的推移，发现对鲍曼不动杆菌敏感的药物愈来愈少，氨基糖苷类抗生素往往成为极少的敏感药物之一。endprint

由于氨基糖苷类药物的毒性以及药物在肺内较低的浓度，全身静脉治疗用于治疗多重耐药的呼吸机相关肺炎往往不尽如人意，使得雾化吸入抗生素更具吸引力[7-8]。Panidis等[9]研究证明，氨基糖苷类抗生素静脉用药时肺泡灌洗液中的浓度仅为血液中浓度的32%，为达到杀灭细菌的最小抑菌浓度，需要静脉注射较大剂量的氨基糖苷类抗生素。与全身抗生素应用相比，雾化吸入抗生素在肺内获得非常高的药物浓度，Palmer等[10]研究发现，雾化吸入抗生素治疗，呼吸道分泌物的浓度是血液中浓度的200倍，与全身应用同一种抗生素相比，雾化吸入治疗获得比较高的痰中药物浓度，没有增加细菌耐药率，并且有潜在的较低的全身毒性风险。Dhand等[11]研究结果证明雾化吸入抗生素使全身应用抗生素治疗的有效补充，能够减少呼吸机相关肺炎的发病率及死亡率。Lu等[12]应用头孢他啶和阿米卡星雾化吸入治疗铜绿假单胞菌菌导致的呼吸机相关肺炎，与静脉注射治疗相比，8 d治疗后两组具有相似的临床效果，而雾化吸入清除细菌更快[13]。

本研究中雾化吸入阿米卡星治疗耐药的鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎痰培养转阴率高，可以更有效地改善呼吸机相关肺炎患者全身状况、肺部感染的临床症状，改善PaO2/FiO2，减少全身静脉应用抗生素的量，并且对肾功能无明显影响，是一种安全、有效的治疗措施。阿米卡星是一种浓度依赖性抗生素[14]，杀菌效果主要凭借其峰浓度，即达峰浓度越高杀菌效果越好，雾化吸入阿米卡星在气道分泌物中及肺组织中能够达到很高的药物浓度，因此细菌清除率高。静脉注射阿米卡星血药浓度高，而气道分泌物中及肺组织中药物浓度低，为达到大于最小抑菌浓度，往往需要加大剂量，对肾脏造成损伤，限制了阿米卡星在ICU的应用[15]。未进行气道分泌物及血液中药物浓度检测是本研究的缺点，由于本研究为单中心研究，样本数量小，下一步需要多中心大样本的临床研究结果来进一步证实。

[参考文献]

[1] 李雪英，胡苏萍，杨珍.呼吸机相关肺炎的危险因素及预防[J].临床肺科杂志，2011，11（16）：1757-1758.

[2] 唐晓铃，杨缙.重症监护病房鲍曼不动杆菌感染现状及耐药性分析[J].重庆医学，2013，42（3）：302-303.

[3] 中华医学会.临床诊疗指南——呼吸病学分册[M].北京：人民卫生出版社，2009：38-44.

[4] 习慧明，徐英春，朱德妹，等.2010年中国CHINET鲍曼不动杆菌细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2012， 12（2）：105-108.

[5] 吴月丽，吕雪.呼吸机相关性肺炎发病率及病原菌构成变化研究[J].现代仪器与医疗杂志，2013，19（4）：65-68.

[9] Panidis D，Markantonis SL，Boutzouka E，et al.Penetration of gentamicin into the alveolar lining fluid of critically ill patients with ventilator-associated pneumonia[J].Chest，2005，128（2）：545-552.

[10] Palmer LB，Smaldone GC，Chen JJ，et al.Aerosolized antibiotics and ventilator associated tracheobronchitis in the intensive care unit.[J].Crit Care Med，2008，36（7）：2008：2013.

[11] Dhand R.The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator associated pnemonia[J].Respir Care，2007，52（7）：866-884.

[12] Lu Q，Yang J，Liu Z，et al.Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa[J].Am J Respir Crit Care Med，2011， 184（1）：106-115.

[13] 杨慧宁，王鲜平，张娜，等.呼吸机相关性肺炎的病原菌分布及耐药性研究[J].中华医院感染学杂志，2012，22（3）：632-634.

[14] 杨春辉，李虎，薛杨勇，等.雾化吸入阿米卡星气道分泌物及血药动力学特点[J].内科急危重症杂志，2013，19（3）：165-167.

[15] 何忠，赵洪文.呼吸机相关性肺炎的病原菌及耐药性分析[J].临床内科杂志，2011，28（1）：21-23.

（收稿日期：2014-10-09 本文编辑：郭静娟）endprint

由于氨基糖苷类药物的毒性以及药物在肺内较低的浓度，全身静脉治疗用于治疗多重耐药的呼吸机相关肺炎往往不尽如人意，使得雾化吸入抗生素更具吸引力[7-8]。Panidis等[9]研究证明，氨基糖苷类抗生素静脉用药时肺泡灌洗液中的浓度仅为血液中浓度的32%，为达到杀灭细菌的最小抑菌浓度，需要静脉注射较大剂量的氨基糖苷类抗生素。与全身抗生素应用相比，雾化吸入抗生素在肺内获得非常高的药物浓度，Palmer等[10]研究发现，雾化吸入抗生素治疗，呼吸道分泌物的浓度是血液中浓度的200倍，与全身应用同一种抗生素相比，雾化吸入治疗获得比较高的痰中药物浓度，没有增加细菌耐药率，并且有潜在的较低的全身毒性风险。Dhand等[11]研究结果证明雾化吸入抗生素使全身应用抗生素治疗的有效补充，能够减少呼吸机相关肺炎的发病率及死亡率。Lu等[12]应用头孢他啶和阿米卡星雾化吸入治疗铜绿假单胞菌菌导致的呼吸机相关肺炎，与静脉注射治疗相比，8 d治疗后两组具有相似的临床效果，而雾化吸入清除细菌更快[13]。

本研究中雾化吸入阿米卡星治疗耐药的鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎痰培养转阴率高，可以更有效地改善呼吸机相关肺炎患者全身状况、肺部感染的临床症状，改善PaO2/FiO2，减少全身静脉应用抗生素的量，并且对肾功能无明显影响，是一种安全、有效的治疗措施。阿米卡星是一种浓度依赖性抗生素[14]，杀菌效果主要凭借其峰浓度，即达峰浓度越高杀菌效果越好，雾化吸入阿米卡星在气道分泌物中及肺组织中能够达到很高的药物浓度，因此细菌清除率高。静脉注射阿米卡星血药浓度高，而气道分泌物中及肺组织中药物浓度低，为达到大于最小抑菌浓度，往往需要加大剂量，对肾脏造成损伤，限制了阿米卡星在ICU的应用[15]。未进行气道分泌物及血液中药物浓度检测是本研究的缺点，由于本研究为单中心研究，样本数量小，下一步需要多中心大样本的临床研究结果来进一步证实。

[参考文献]

[1] 李雪英，胡苏萍，杨珍.呼吸机相关肺炎的危险因素及预防[J].临床肺科杂志，2011，11（16）：1757-1758.

[2] 唐晓铃，杨缙.重症监护病房鲍曼不动杆菌感染现状及耐药性分析[J].重庆医学，2013，42（3）：302-303.

[3] 中华医学会.临床诊疗指南——呼吸病学分册[M].北京：人民卫生出版社，2009：38-44.

[4] 习慧明，徐英春，朱德妹，等.2010年中国CHINET鲍曼不动杆菌细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2012， 12（2）：105-108.

[5] 吴月丽，吕雪.呼吸机相关性肺炎发病率及病原菌构成变化研究[J].现代仪器与医疗杂志，2013，19（4）：65-68.

[9] Panidis D，Markantonis SL，Boutzouka E，et al.Penetration of gentamicin into the alveolar lining fluid of critically ill patients with ventilator-associated pneumonia[J].Chest，2005，128（2）：545-552.

[10] Palmer LB，Smaldone GC，Chen JJ，et al.Aerosolized antibiotics and ventilator associated tracheobronchitis in the intensive care unit.[J].Crit Care Med，2008，36（7）：2008：2013.

[11] Dhand R.The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator associated pnemonia[J].Respir Care，2007，52（7）：866-884.

[12] Lu Q，Yang J，Liu Z，et al.Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa[J].Am J Respir Crit Care Med，2011， 184（1）：106-115.

[13] 杨慧宁，王鲜平，张娜，等.呼吸机相关性肺炎的病原菌分布及耐药性研究[J].中华医院感染学杂志，2012，22（3）：632-634.

[14] 杨春辉，李虎，薛杨勇，等.雾化吸入阿米卡星气道分泌物及血药动力学特点[J].内科急危重症杂志，2013，19（3）：165-167.

[15] 何忠，赵洪文.呼吸机相关性肺炎的病原菌及耐药性分析[J].临床内科杂志，2011，28（1）：21-23.

（收稿日期：2014-10-09 本文编辑：郭静娟）endprint

由于氨基糖苷类药物的毒性以及药物在肺内较低的浓度，全身静脉治疗用于治疗多重耐药的呼吸机相关肺炎往往不尽如人意，使得雾化吸入抗生素更具吸引力[7-8]。Panidis等[9]研究证明，氨基糖苷类抗生素静脉用药时肺泡灌洗液中的浓度仅为血液中浓度的32%，为达到杀灭细菌的最小抑菌浓度，需要静脉注射较大剂量的氨基糖苷类抗生素。与全身抗生素应用相比，雾化吸入抗生素在肺内获得非常高的药物浓度，Palmer等[10]研究发现，雾化吸入抗生素治疗，呼吸道分泌物的浓度是血液中浓度的200倍，与全身应用同一种抗生素相比，雾化吸入治疗获得比较高的痰中药物浓度，没有增加细菌耐药率，并且有潜在的较低的全身毒性风险。Dhand等[11]研究结果证明雾化吸入抗生素使全身应用抗生素治疗的有效补充，能够减少呼吸机相关肺炎的发病率及死亡率。Lu等[12]应用头孢他啶和阿米卡星雾化吸入治疗铜绿假单胞菌菌导致的呼吸机相关肺炎，与静脉注射治疗相比，8 d治疗后两组具有相似的临床效果，而雾化吸入清除细菌更快[13]。

本研究中雾化吸入阿米卡星治疗耐药的鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎痰培养转阴率高，可以更有效地改善呼吸机相关肺炎患者全身状况、肺部感染的临床症状，改善PaO2/FiO2，减少全身静脉应用抗生素的量，并且对肾功能无明显影响，是一种安全、有效的治疗措施。阿米卡星是一种浓度依赖性抗生素[14]，杀菌效果主要凭借其峰浓度，即达峰浓度越高杀菌效果越好，雾化吸入阿米卡星在气道分泌物中及肺组织中能够达到很高的药物浓度，因此细菌清除率高。静脉注射阿米卡星血药浓度高，而气道分泌物中及肺组织中药物浓度低，为达到大于最小抑菌浓度，往往需要加大剂量，对肾脏造成损伤，限制了阿米卡星在ICU的应用[15]。未进行气道分泌物及血液中药物浓度检测是本研究的缺点，由于本研究为单中心研究，样本数量小，下一步需要多中心大样本的临床研究结果来进一步证实。

[参考文献]

[1] 李雪英，胡苏萍，杨珍.呼吸机相关肺炎的危险因素及预防[J].临床肺科杂志，2011，11（16）：1757-1758.

[2] 唐晓铃，杨缙.重症监护病房鲍曼不动杆菌感染现状及耐药性分析[J].重庆医学，2013，42（3）：302-303.

[3] 中华医学会.临床诊疗指南——呼吸病学分册[M].北京：人民卫生出版社，2009：38-44.

[4] 习慧明，徐英春，朱德妹，等.2010年中国CHINET鲍曼不动杆菌细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2012， 12（2）：105-108.

[5] 吴月丽，吕雪.呼吸机相关性肺炎发病率及病原菌构成变化研究[J].现代仪器与医疗杂志，2013，19（4）：65-68.

[9] Panidis D，Markantonis SL，Boutzouka E，et al.Penetration of gentamicin into the alveolar lining fluid of critically ill patients with ventilator-associated pneumonia[J].Chest，2005，128（2）：545-552.

[10] Palmer LB，Smaldone GC，Chen JJ，et al.Aerosolized antibiotics and ventilator associated tracheobronchitis in the intensive care unit.[J].Crit Care Med，2008，36（7）：2008：2013.

[11] Dhand R.The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator associated pnemonia[J].Respir Care，2007，52（7）：866-884.

[12] Lu Q，Yang J，Liu Z，et al.Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa[J].Am J Respir Crit Care Med，2011， 184（1）：106-115.

[13] 杨慧宁，王鲜平，张娜，等.呼吸机相关性肺炎的病原菌分布及耐药性研究[J].中华医院感染学杂志，2012，22（3）：632-634.

[14] 杨春辉，李虎，薛杨勇，等.雾化吸入阿米卡星气道分泌物及血药动力学特点[J].内科急危重症杂志，2013，19（3）：165-167.

[15] 何忠，赵洪文.呼吸机相关性肺炎的病原菌及耐药性分析[J].临床内科杂志，2011，28（1）：21-23.

（收稿日期：2014-10-09 本文编辑：郭静娟）endprint