阳和汤加减防治奥沙利铂周围神经毒性30例

周焱冰，周 晓，朱方勇

（福鼎市医院，福建 福鼎 355200）

奥沙利铂是第三代新型广谱铂类抗癌药物，与前二代铂类抗癌药物顺铂和卡铂无交叉耐药，与其他抗肿瘤药物具有较好的协同作用，是目前消化道肿瘤化疗方案的基础用药之一。在临床应用中，奥沙利铂的胃肠道反应轻微，也未见相关肾毒性的报道。但奥沙利铂常见的毒副反应为剂量限制性外周感觉神经毒性反应，这常常严重影响肿瘤患者的生活质量，极大地降低化疗完成率及临床疗效。笔者于2012年12月—2014年8月采用阳和汤加减防治奥沙利铂周围神经毒性30例，取得了较好疗效，现总结如下：

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 全部病例均为本院住院患者，经病理学或细胞学检查明确诊断为消化道实体肿瘤（包括胃癌、肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌）；年龄18～80岁，体力状况ECOG评分≤2分，无急性感染和明显心肺功能不全表现；既往未曾接受过含奥沙利铂的化疗方案治疗，预计生存期在3个月以上；患者同意接受长期随访；化疗前血常规、肝肾功能正常，签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 入组前需排除因肿瘤转移出现神经压迫的患者；正在接受可能引起相似神经毒性的其他化疗药物或放射治疗等措施的患者；可能引起末梢感觉异常的糖尿病及合并脑血管病变的患者；认知能力障碍或精神存在异常的患者。

1.2 一般资料 全部60例患者按照随机数字表法分为治疗组和对照组各30例。其中治疗组男22例，女8例；年龄34～74岁，中位年龄54岁；包括胃癌16例，肠癌12例，食管癌1例，肝癌1例。对照组男20例，女10例；年龄30～74岁，中位年龄52岁；包括胃癌13例，肠癌14例，食管癌1例，肝癌1例、胰腺癌1例。2组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法 全部病例均接受含奥沙利铂的化疗方案，已排除联用可能引起神经毒性的其他化疗药物。其中以21 d为1个疗程的方案，奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司）130 mg／m2，第1天静脉滴注，共治疗4个疗程；以14 d为1个疗程的方案，奥沙利铂85 mg／m2，第1天静脉滴注，共治疗 8个疗程。治疗时均于第1天将奥沙利铂溶于5%葡萄糖液500 mL中，静脉滴注2 h以上。在治疗观察期间嘱患者注意保暖，避免接触冰冷物体及冷食、冷饮，化疗前予以镇吐药物，化疗后按患者血象情况予升血治疗。

对照组接受单纯以奥沙利铂为基础的化疗，治疗组在以奥沙利铂为基础的化疗间歇期口服阳和汤，基本方药为熟地黄30 g，麻黄2 g，鹿角胶（烊化）9 g，白芥子 6 g，桂枝 6 g，生甘草 3 g，炮姜炭 2 g。 并依据患者症状与舌脉情况进行辨症加减：气虚不足者加黄芪30 g，党参20 g，太子参30 g，白术15 g甘温补气；寒凝明显者桂枝改肉桂3 g；痰瘀阻滞较重、肿瘤负荷较大者加乳香6 g，没药6 g，香附10 g；肢体末端麻木重者加络石藤15 g，木瓜10 g；上肢麻木重者加桑枝，羌活各15 g；下肢麻木重者加独活、牛膝各15 g；素体偏热者加黄柏6 g，知母6 g；便秘者加火麻仁15 g，郁李仁15 g，瓜蒌仁15 g；心烦者加知母6 g，百合 10 g；心悸者加泽泻15 g，生龙牡 30 g；骨质疏松者加骨碎补10 g；血亏者加枸杞子，当归10 g；呕吐明显者加制半夏10 g，姜竹茹10 g，陈皮9 g，炒山楂10 g，神曲10 g；关节痹痛者加鸡血藤 15 g，豨莶草12 g，细辛3 g；血瘀明显者加当归20 g，丹参 15 g，鸡血藤15 g，桃仁 10 g，红花 10 g，穿山甲6g；气滞甚者加川芎10 g，枳实10 g，八月札 20 g；痰凝重者加山慈姑 15 g，土茯苓15 g，白蔻仁15 g；脾虚湿甚者加茯苓15 g，白术15 g，薏苡仁30 g；肝肾亏虚者加山萸肉15 g，牛膝15 g，桑寄生15 g。所有患者均于化疗给药结束后开始服用，每日1剂，加冷水超过药面2～3 cm，浸泡30 min后，先用武火煎沸，再用文火煎15 min，滤取第1次药液；然后加热水与药面相平，依上法煎煮，取第2次药液。将2次药液混匀，分早晚2次温服。连续服用7 d为1个疗程，2个化疗方案分别口服中药4个和8个疗程后判定疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 周围神经毒性 神经毒性按照奥沙利铂Levi’s专用感觉神经毒性分级标准［1］进行观察和分级，4级：感觉异常或感觉迟钝明显，伴有功能障碍；3级：出现感觉异常或感觉迟钝，化疗后21 d内不能完全消退；2级：化疗后出现感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消退；1级：遇冷引起感觉异常或感觉迟钝，7 d内可完全消退；0级：无感觉异常或感觉迟钝。

1.4.2 中医证候疗效判定标准 计分方法及证候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［2］的有关标准。治疗前后分别观察2组中医证候表现，包括腰膝酸软、畏寒肢冷、精神萎靡、夜尿频多、动则气促、发槁齿摇以及舌质、舌苔、脉象等；每项证候积分按无、轻、中、重4个等级，分别以0、1、2、3代表分值。显效：治疗后临床证候积分减少≥70%；有效：治疗后临床证候积分减少≥30%，＜70%；无效：治疗后临床证候积分减少不足30%。计算公式（尼莫地平法）为：

［（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分］×100%

1.5 统计学处理 数据采用SPSS12.0统计软件进行分析，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.12组化疗后周围神经毒性情况比较 见表1。

表1 2组化疗后周围神经毒性情况比较

2.2 2组中医证候疗效比较 见表2。

3 讨 论

奥沙利铂是第三代新型广谱铂类抗癌药物，具有毒性低、疗效好、抗癌谱广等特点。但随着临床应用日益广泛，其周围神经毒性反应越发受到重视，可导致蓄积性外周感觉神经病变，呈剂量限制性和依赖性［3］，极大限制了奥沙利铂的临床应用。奥沙利铂所致周围神经毒性的确切发生机制还不是很明确，主要认为与奥沙利铂代谢产物草酸盐对钠通道的影响及其本身的毒性蓄积有关。奥沙利铂引起的周围神经毒性反应主要有慢性累积性末梢感觉神经毒性反应［4］和急性感觉神经毒性反应2种。

表2 2组中医证候疗效比较

在祖国医学中，奥沙利铂引起的外周感觉神经毒性归属于“痹证”“麻木”“不仁”等范畴。肿瘤患者大多素体阴阳失调，正虚邪实或虚实夹杂，气血亏虚；化疗药物乃大毒之品，易伤人阳气，导致阳气不能达于四末，温煦不足，阳虚寒凝，则刺痛难忍遇寒加重；气血俱伤，气虚则无力助血行，血虚则不能充盈血脉，筋脉失于濡养则肢体麻木不仁。因此，治疗上宜温阳补血，散寒通滞，处方选用阳和汤。综观本方，温阳与补血并用，祛滞与通络相伍，可使阳虚得补，营血得充，寒凝痰滞得除，全方共奏阴阳双补、气血调和、瘀祛络通的功效。

笔者在应用阳和汤防治奥沙利铂周围神经毒性过程中，注重结合患者舌脉情况进行辨证化裁加减。结果显示：随症加减后，以阳虚、阴虚、气虚、血虚为代表的各种虚证或虚实夹杂证患者的外周感觉神经毒性情况及中医证候疗效均有明显改善，其中尤以阳虚寒凝、阳虚血亏证患者疗效显著；而以痰凝、血瘀为代表的邪实且正不虚为主要证型患者则疗效稍差，其中大部分为年轻患者，对阳和汤治疗反应不佳，故有待进一步扩大样本量及调整治疗策略以获得更好效果。总之，阳和汤不仅能改善奥沙利铂引起的周围神经毒性，且对改善中医临床证候有明显效果，值得在临床推广应用。

［1］LEVI F，MISSET J L，BRIENZA S，et al.A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil，folinc acid，and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effect-tiveness against metastatic colorectal cancer［J］.Cancer，1992，69（4）：893-900.

［2］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：386.

［3］CASSIDY J，MISSET J L.OxaIiplatin-related side effects：haracteristics and management［J］.Semin Oncol，2002，29（5）：11-20.

［4］PASETTO L M，D’ANDREA M R，ROSSI E，et al.Oxalip latinrelated neurotoxicity：how and why?［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2006，59（2）：159-168.