罗格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病的临床研究

刘建华 朱芬芳 阮国永

近年来，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率呈逐年上升的趋势。NAFLD逐渐成为一个新的重大健康问题。目前治疗NAFLD多采用去除病因、调整饮食结构改变生活方式及药物治疗。治疗药物有胰岛素增敏剂、调脂药改善IR及部分保肝药物，寻找治疗非酒精性脂肪性肝病的有效药物已非常迫切。笔者所在医院采用罗格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年7月-2011年7月在本院住院及健康体检后确诊为NAFLD的患者90例。根据所用药物分为维生素E组、罗格列酮组、罗格列酮联合维生素E组。其中维生素E组30例，男24例，女6例，平均（50.4±12.7）岁，病程1.8～10年；罗格列酮组30例，男25例，女5例，平均（48.5±13.5）岁，病程2～10年；罗格列酮联合维生素E组男27例，女3例，平均（49.5±13.8）岁，病程2.2～11年。三组患者在性别、年龄、病程、肝功能损害程度方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 一般检查 所有患者签署了知情同意书，搜集现病史、既往史、家族史、用药史及饮食习惯、活动等情况。

1.2.2 NAFLD诊断标准 根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精肝病学组非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南（2010年修订版）[1]，临床明确诊断需符合以下3项条件：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者，可明确NAFLD的诊断。

1.2.3 脂肪肝程度判定 （1）轻度脂肪肝：光点细密，近场回声增强，远场回声轻度衰减，血管结构清晰。（2）中度脂肪肝：光点细密，前场回声增强，远场回声明显衰减，血管结构不清。（3）重度脂肪肝：光点细密，前场回声明显增强，远场回声明显衰，血管结构不能辨认[2]。

1.2.4 排除病例标准 （1）酒精性脂肪肝，各种病毒性肝炎；（2）慢性肝炎有肝炎病毒复制活动期者；（3）肝硬化失代偿期；（4）脂肪肝能排除以下疾病所致：肥胖、糖尿病、高脂血症、肝毒性药物或与化学物质有长期接触史；（5）合并心血管、肝、肺、肾、造血系统等严重原发性疾病以及精神病患者；（6） 妊娠或哺乳期妇女；（7）年龄<17岁或>70岁者；（8）不同意进入该临床研究者；（9）用药依从性差，2 d以上未按要求服药者；观察期内合并使用其他治疗如降脂药、保肝药；不按时复诊或失访者不进入疗效分析；（10）转氨酶（包括ALT、AST）超过200 U/L的患者。

1.3 治疗方法 所有入选患者给予常规治疗，包括饮食控制和运动疗法，控制饮食根据患者个体特点制定饮食计划，调整饮食结构，限制胆固醇、饱和脂肪、糖类及乙醇的摄入；运动疗法根据患者的身体情况及爱好的运动项目，制定适合于患者个体的运动方案，如慢跑、健身操等，完成适量的有氧运动。在此基础上，维生素E组每日餐前口服维生素E胶囊（广州白云山星群药业生产，规格50 mg/粒）50 mg/次，3次/d。罗格列酮组应用罗格列酮钠片治疗（太极集团重庆涪陵药业生产，商品名为太罗，规格4 mg/粒），4 mg/次，1次/d。联合组患者每日餐前口服维生素E胶囊50 mg/次，3次/d，罗格列酮钠片4 mg/次，口服，1次/d。疗程为6个月。

1.4 观察指标 服药前后三组患者均行以下指标检测：（1）肝功能：丙氨酸氨基转移酶（AIL）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、一谷氨酸转肽酶（GGT）。（2）血脂：甘油三酯（TG）；（3）影像学指标：治疗前后对患者进行B超脂肪肝声像诊断。

1.5 疗效判定标准 临床疗效参照文献[1]分为临床控制、显效、有效、无效。临床控制：症状消失，B超肝脏回声及大小均正常，ALT、GGT等检查正常。显效：症状消失，ALT、GGT下降>40%，TG下降20%～40%，B超示重度脂肪肝转为轻度，或中、轻度脂肪肝转为正常。有效：症状减轻，ALT、GGT下降20%～40%，TG下降10%～20%，B超示重度脂肪肝转为中度，或中度脂肪肝转为轻度。无效：临床症状改善不明显，ALT、GGT下降<20%，TG下降<10%，B超示治疗前后无变化。总有效率=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS 11.5软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，多组间比较采用F检验，两两比较采用q检验；等级资料比较采用轶和检验。P

2 结果

2.1 三组患者治疗前后肝功能比较 三组治疗前各项指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后三组肝功能、血脂较治疗前均有所改善（P<0.05），其中肝功能（ALT、AST、GGT）改善尤为明显（P<0.01）。治疗后三组肝功能、血脂比较差异均有统计学意义（P<0.01），联合组治疗后肝功能（ALT、AST、GGT）改善优于维生素E组及罗格列酮组（P<0.01），TG改善亦优于其他两组（P<0.05）。所有患者均能耐受治疗，未出现不良反应，见表1。

2.2 三组治疗前后B超比较 联合治疗组肝脏彩色多普勒超声结果较其他两组改善明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 三组患者疗效比较 罗格列酮组总有效率为66.67%，维生素E组总有效率为53.33%；联合组总有效率为90.00%。联合组总有效率与罗格列酮组、维生素E组比较差异均有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。见表3。

表1 三组患者治疗前后各项指标比较（±s）

表1 三组患者治疗前后各项指标比较（±s）

* P<0.05，** P<0.01，与维生素E组比较；# P<0.05；##P<0.01，与罗格列酮组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与治疗前比较

组别 ALT U/L AST U/L GGT U/L TG mmol/L治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后罗格列酮组（n=30） 151.9±25.6 52.8±17.1△△ 105.4±38.7 58.7±18.6△△ 188.8±34.7 104.1±33.5△△ 2.85±0.61 1.94±0.36△维生素E组（n=30） 151.4±25.1 121.1±22.9△△ 105.6±30.3 84.2±16.2△△ 188.3±32.1 140.5±37.5△△ 2.71±0.71 2.20±0.36△联合组（n=30） 157.9±26.6 34.5±18.5**##△△ 107.4±34.2 39.3±15.5**##△△ 191.4±30.2 61.5±35.8**##△△ 3.02±0.65 1.66±0.32*#△F值 0.78 30.8 1.65 18.1 0.54 160 0.25 46.4 P值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01

表2 三组患者治疗前后B超比较 例

表3 三组患者疗效比较 例（%）

3 讨论

NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为特征的弥漫性肝细胞大泡性脂肪变的临床病理综合征。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相关肝硬化。NAFLD病理生理目前提出“两次打击”学说：（1）胰岛素抵抗（IR）：引起良性的肝细胞内脂质沉积。（2）氧应激和脂质过氧化反应。大量研究提示胰岛素抵抗（IR）导致肝脏的脂肪沉积，成为NAFLD发病中的首次打击；在此基础上发生的氧化应激和脂质过氧化损伤，成为NAFLD发病中的第二次打击，从而导致肝脏的炎症反应。因此胰岛素抵抗和脂质过氧化被认为是非酒精性脂肪肝的主要发病机制。过氧化物酶增殖活化受体（PPARs）参与了糖脂代谢、胰岛素敏感性和炎症反应等多个生理过程。也有研究认为，NAFLD不一定是良性病变。约20%的NAFLD患者可进展为肝硬化，其中30%～40%患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。而NAFLD也是2型糖尿病和动脉粥样硬化疾病、代谢综合征（MS）的高危因素[4]。因此，应高度重视NAFLD的防治，并及早干预。但该病的治疗目前尚无特效方法，目前NAFLD的一线治疗包括饮食控制和生活方式的干预。多数文献表明，NAFLD人群通过逐渐减重（5%～10%）、控制热卡和规律的体育锻炼能降低代谢综合征的发病率、改善肝脏血清学酶谱以及消除肝脏的脂肪变性。然而，这些研究多数都是非随机对照研究，或者是观察时间较短，而且长期随访结果显示由于依从性差，体重常常出现反弹，单纯饮食控制和体育锻炼的疗效有限[5]。因此，目前治疗NAFLD在祛除病因和调整饮食、减肥、适当运动的基础上采用药物的综合治疗方法。而降血脂药的应用目前尚有异议，因为这类药物将使更多的血脂集中于肝脏代谢，加重了肝脏脂质的沉积，常会导致肝细胞的进一步损害。因此寻找一种既能降低血脂，不增加脂质沉积的药物，而又可以抗氧化治疗方法对NAFLD有重要意义。

噻唑烷二酮类药物罗格列酮是新型的胰岛素增敏剂、过氧化体增殖物激活受体（PPAR-γ）的高选择性、强效激激动剂。其改善胰岛素抵抗的临床效应及安全性已得到广泛证实[6]。人体内PPAR-γ受体广泛存在于胰岛素的主要靶组织，如肝脏、脂肪和肌肉组织中。罗格列酮与PPAγ结合后，激活PPAγ，进而通过改善胰岛素信号传导过程中的某些基因的表达，糖脂代谢有关的基因转录增加，促进血TG分解及脂肪组织TG合成，刺激脂肪细胞的分化，减少脂肪细胞中FFA的释放，从而纠正脂代谢紊乱，并能选择性地将脂肪从内脏转移到皮下组织。另外研究发现，罗格列酮组可显著降低血清ALT、AST、GGT，说明罗格列酮在改善脂质代谢紊乱的同时，还可减轻了肝脏的脂肪变性及炎性反应。其机制为罗格列酮激活体内的PPARγ后，可促进白色脂肪细胞分化，增加小脂肪细胞的数量而减少大脂肪细胞的数量。小脂肪细胞对胰岛素的反应性更强，有利于促进葡萄糖摄取，促进能量消耗，减少多余能量在脂肪组织中的储存[7]。另罗格列酮半衰期均较短，在12 h内即可排出体外 ，但考虑到噻唑烷二酮类药物罗格列酮肝毒性等不良反应，为防止治疗过程中严重肝毒性的产生，笔者在入选病例时排除了转氨酶大于200 U/L的患者，同时，为排除血糖控制情况的差异对结果分析的影响，笔者也排除了NAFLD合并糖尿病的患者。

维生素E属于脂溶性维生素，具有保护肝细胞、抗脂质过氧化及抑制单核巨噬细胞过度表达炎症因子的作用。其抗氧化功能主要依赖自身结构，可在氧自由基攻击多价饱合脂肪酸前将其捕获与清除，阻断其氧化过程，从而防止与抑制了膜上磷脂形成脂质过氧化[8]。研究发现，NAFLD患者血清维生素E水平低和TG水平高[9]，而两者均是NAFLD转变为脂肪性肝炎的致病因素。而维生素E可改善过氧化应激反应，同时可以改善NAFLD患者的胰岛素抵抗及减少过氧化物酶增殖剂激活受体α（PPAR-α）的表达，从而减轻肝脏细胞炎症反应[10]。Hasegewa等[11]对12例肝活检证实为脂肪性肝炎患者给予维生素E治疗1年后，发现不仅血清转氨酶、肝组织明显改善，而且血清转移因子13显著降低，提示维生素E有减轻肝内脂质沉积、保护肝细胞及抑制肝纤维化的作用。目前国内外分别对维生素E或罗格列酮治疗NAFLD进行的研究很多，但本研究中将两者联合，抗氧化剂药物维生素E与罗格列酮联合应用于该病治疗中。

本研究中，联合组联合应用维生素E和罗格列酮进行治疗，疗效好于其他两组，治疗总有效率为90%，与其他两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

总之，在6个月的临床观察中，维生素E组、罗格列酮治疗NAFLD是安全、有效的，而且两种药物联合治疗的效果要优于单药治疗。在整个临床观察中，患者未出现严重的肝脏毒性、低血糖反应及其他不良反应，患者具有良好的顺应性和耐受性，显示了罗格列酮和维生素E在常规剂量下单药治疗和联合治疗的安全性。国外研究证实，噻唑烷二酮类药物加维生素E可有效改善NAFLD程度、肝功能及肝脏组织病理学表现。Sanyal等[12]用吡格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝炎患者，病理发现肝组织脂肪变、气球变和Mallory小体均有明显改善。但本研究并非严格意义上的随机对照研究，入选病例肝脏病变相对较轻，实验中没有使用盲法、安慰剂，且研究病例有限，排除了NAFLD高发的糖尿病患者，选择一家医院病例，观察时限短，样本量较小。因此，进一步的随机、对照、双盲、安慰剂治疗的大型前瞻性研究对于最终明确罗格列酮联合维生素E的临床治疗作用是必要的。

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