利伐沙班预防骨科大手术术后深静脉血栓形成的有效性及安全性评价

陈德强 贾世孔 王 泓

人工全髋关节置换术（THR）、人工全膝关节置换术（TKR）和髋部周围骨折手术(HFS）等骨科大手术是发生静脉血栓栓塞（VTE）的高危因素。据统计，在没有采取预防血栓措施时，深静脉血栓形成（DVT）发生率达40%～60%，致命性肺栓塞（PE）发生率达1%[1-2]。最近，国际上的临床研究指导骨科临床医师在骨科大手术术后采取抗凝治疗，常用的药物包括低分子质量肝素，肠胃外给药的Ⅹa因子抑制剂或华法林等，但华法林治疗窗口小，需要监测，且药物的相互作用多，给患者带来不便。利伐沙班为口服的直接Ⅹa抑制剂，相比依诺肝素没有明显增加严重出血的风险[3]。基于大量临床研究，在英国,利伐沙班被批准用于预防THR和TKR后DVT的发生[4]。本研究主要针对利伐沙班和依诺肝素预防骨科大手术术后DVT的有效性及安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2009年9月—2012年5月接受骨科大手术患者共278例，按照统一的手术指征采取手术，排除标准包括已知的高凝状态、出血倾向、手术前后凝血功能异常和围手术期的感染。按照所使用抗凝药物的不同分为利伐沙班组和依诺肝素组，2组患者性别、体质指数和合并症差异无统计学意义，年龄比较差异有统计学意义，见表1。

Table 1 Comparison of general data between two groups of patients表1 利伐沙班组与依诺肝素组一般资料比较

1.2 方法 利伐沙班组：口服利伐沙班每日10 mg，自术后12 h开始至术后35 d。依诺肝素组：皮下注射依诺肝素每日40 mg，自术后12 h开始至出院，统计患者的术后并发症至术后35 d。记录的并发症包括有症状VTE（DVT和PE），伤口相关并发症，再度入院，需要术后输血，主要和次要的非手术相关的出血和死亡。伤口并发症包括伤口渗出、需要切开引流的伤口血肿、伤口浅表感染或关节腔感染。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行分析，计量资料用x±s表示，组间比较用t检验，计数资料比较用χ2检验，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术后并发症发生情况：2组均无大出血事件及死亡病例，VTE发生、术后再输血和再次住院差异均无统计学意义。利伐沙班组2例患者和依诺肝素组3例患者出现了经彩色多普勒超声证实的症状性DVT，2组均无PE发生。次要出血事件和伤口并发症比较差异无统计学意义，次要出血事件均为经内镜证实的上消化道出血，不需输血治疗。依诺肝素组出现了关节腔感染（1例为伤口分泌物细菌培养阳性的THA，1例为伤口分泌物细菌培养阴性的TKA）及浅表伤口感染，二次入手术室治疗，经伤口换药及抗生素治疗后愈合；利伐沙班组未出现关节腔感染及浅表伤口感染；2组均有患者出现伤口血肿,其中利伐沙班组2例THA，1例TKA；依诺肝素组1例TKA，2例HFS，终止抗凝治疗，二次进手术室行血肿清除术，见表2。

Table 2 Comparison of postoperative complications between two groups of patients表2 利伐沙班组与依诺肝素组术后并发症比较例（%)

3 讨论

本研究显示，利伐沙班和依诺肝素在VTE或严重出血发生方面无明显差异。利伐沙班作为一种有效的口服抗凝药，在是否增加出血率、伤口延迟愈合和潜在的关节腔感染风险方面受到广泛关注。Jen⁃sen等[5]的一项针对骨科手术患者回顾性队列研究中，利伐沙班组559例，亭扎肝素组489例，利伐沙班组伤口并发症发生率（3.9%）高于亭扎肝素组（1.8%），伤口并发症主要是术后伤口血肿，需要二次进手术室行血肿清除术。在本研究中利伐沙班组对比依诺肝素组，深静脉血栓发生率、手术后再输血率差异无统计学意义，说明药效是可靠的。此外，2组均无大出血事件发生，较为引起注意的是伤口并发症差异，2组伤口并发症发生率和二次手术率差异无统计学意义，不同于Jensen等[5]的研究，原因待进一步研究。

同时RECORD研究中一项荟萃分析得出，依诺肝素组症状性VTE发生率约1%，利伐沙班组约0.5%[6]，有症状的深静脉血栓形成需要一个过程，发生率较低。THA和TKA术后伤口并发症主要体现在伤口血肿和感染率增加，需要手术治疗伤口血肿发生率为1%～2%，伤口感染的发生率约为1%～2%，关节感染需要清创、冲洗和翻修，会增加住院费用和时间，导致肢体功能障碍。伤口并发症的出现会抵消症状性DVT发生率降低所带来的收益，要权衡风险和收益，这些次要的安全事件需要关注。同时，口服直接Ⅹa因子抑制剂的便利性可促进患者的顺应性和对临床指南的依从性，为现有的抗凝治疗提供了更好的选择。最近由多国参加的RECORD研究表明，利伐沙班作为第一个许可使用的口服Ⅹa因子抑制剂，它的应用是预防静脉血栓栓塞的一大进步，在预防静脉血栓栓塞症方面其疗效优于依诺肝素[7-8]，且没有显著增加严重出血的风险。基于这些大型随机研究，利伐沙班被建议替代依诺肝素，应用于临床预防VTE[9-10]。

[1]Geerts WH,Pineo GF,Heit JA,et al.Prevention of venous thromboem⁃bolism:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy[J].Chest,2004,126(Suppl):338S-400S.

[2]Cardiovascular Disease Educational and Research Trust;Cyprus Cardiovascular Disease Educational and Research Trust;Europe⁃an Venous Forum;International Surgical Thrombosis Forum;Inter⁃national Union of Angiology;Union Internationale de Phlébologie.Prevention and treatment of venous thromboembolism.Internation⁃al consensus statement(guidelines according to scientific evidence)[J].Int Angiol,2006,25(2):101-161.

[3]Wolowacz SE,Roskell NS,Maciver F,et al.Economic evaluation of dabigatran etexilatefor the prevention of venous thromboembolism after total knee and hip replacement surgery[J].Clin Ther,2009,31(1):194-212.

[4]Eriksson BI,Borris LC,Friedman RJ,et al.Rivaroxaban versus enoxa⁃parin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2765-2775.

[5]Jensen C,Steval A,Partington P,et al.Return to theatre following to⁃tal hip and knee replacement，before and after the introduction of ri⁃varoxaban:a retrospective cohort study[J].J Bone Joint Surg Br,2011,93(1):91.

[6]Turpie AGG,Lassen MR,Eriksson BI,et al.Rivaroxaban for the pre⁃vention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty[J].Thromb Haemost,2011,105(3):444-453.

[7]Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thrombo⁃embolism after total hip arthroplasty:a double-blind，randomised controlled trial[J].The Lancet Elsevier,2008,372(9632):31-39.

[8]Lassen MR,Ageno W,Borris LC,et al.Rivaroxaban versus enoxapa⁃rin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2776-2786.

[9]Turpie AG,Lassen MR,Davidson BL,et al.Rivaroxaban versus enoxa⁃parin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RE⁃CORD4):a randomised trial[J].The Lancet,2009,373(9676):1673-1680.

[10]Atkins RM.NICE and venous thromboembolism[J].J Bone Joint Surg Br,2010,92(5):609-610.