连续性肾脏替代治疗对重度急性胰腺炎疗效的Meta分析

王 喆 魏 芳 陈海燕 于海波 张瑞宁 卢 志 姜埃利

重度急性胰腺炎（SAP）是临床上常见的急腹症，发病突然，进展迅速，病死率高[1]。连续性肾脏替代治疗（CRRT）作为重度急性胰腺炎的一种抢救治疗措施，能有效清除炎症介质、保护脏器功能，已在临床上逐渐推广应用，尽管有一些临床研究评价了CRRT对SAP的疗效，但相关研究的Meta分析少见。本文通过系统评价CRRT对SAP预后的影响，探讨CRRT是否为治疗SAP的必要方式，为SAP的治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索MEDLINE（1966—2013.9）、Em⁃base（1974—2013.9）、中文万方数据库（1996—2013.9）、CNKI（1979—2013.9）、Cochrane图书馆临床对照试验资料库，手工检索已发表或未发表的相关文献，包括会议摘要等。中文检索词：连续性肾脏替代治疗、连续性血液净化、连续性静脉-静脉血液滤过、重度急性胰腺炎/重症急性胰腺炎。英文检索词：continuous renal replacement therapy，continuous blood purification，continuous veno-venous hemofiltration，severe acute pancreatitis。通过查到文献的参考文献进行回溯性检索和引文检索作为补充。根据PICO原则确定检索策略：（1）目标人群。SAP 患者。（2）干预。CRRT 治疗。（3）对照。CRRT治疗和常规治疗比较。（4）结局。SAP治疗后血清淀粉酶、肿瘤坏死因子（TNF）-α、C反应蛋白（CRP）水平、APACHEⅡ评分以及存活率。

1.2 纳入标准 （1）研究类型。随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，纳入中文和英文文献。（2）研究对象。符合SAP诊断标准[2]。（3）干预措施。对照组采用常规治疗，给予禁水、禁食、胃肠减压、抑酸、抑酶、导泻、止痛、抗感染及营养支持，必要时机械通气、抗休克等对症治疗。CRRT组在常规治疗的基础上给予连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗。所有患者均未进行手术治疗。（4）结局测量指标。SAP患者存活率，治疗后血清淀粉酶、TNF-α、CRP水平，治疗后APACHEⅡ评分。

1.3 排除标准 合并严重心血管疾病，合并妊娠及其他严重的慢性疾病或合并严重感染。不是CRRT治疗和常规治疗相比较。结局指标不包含上述主要结局指标。

1.4 文献质量评价及资料提取 两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。缺乏的资料通过电话或信件与作者进行联系予以补充。提取资料主要包括：（1）一般资料。题目、作者姓名、发表日期和文献来源。（2）研究特征。研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施。（3）结局测量指标。方法同1.2。

1.5 质量评价 依据Cochrane评价手册[3]对RCT的质量进行评估。包括6个方面：随机方法、分配隐藏、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告结果、其他潜在影响真实性的因素。若纳入研究中失访人数超过10%，要进一步分析失访可能的原因，并进行意向治疗（ITT）分析。针对每个纳入研究，对上述6条分别作出低偏倚风险、高偏倚风险、不清楚3种评价。

1.6 统计学方法 由2名评价员将各观察组与对照组数据独立输入RevMan5.2。计量资料采用加权均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为疗效分析统计量。各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性（Pgt;0.1，I2lt;50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（Plt;0.1，I2gt;50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若2个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究的质量评价

2.1.1 纳入研究 根据检索词共检索文献449篇，阅读题目和摘要排除非RCT 345篇、综述58篇、不是CRRT与传统内科疗法的比较15篇，体外实验4篇，初筛获得27篇文献，进一步阅读全文排除非RCT11篇，重复数据1篇，最终纳入15个研究[4-18]，包括652例患者，其中CRRT组334例，对照组318例。见表1。

2.1.2 纳入研究的质量评价 （1）随机方法。许国斌[14]、伍煜伦[16]、杨丽敏[18]等3篇文献采用随机数字表或随机字母表进行随机化，判断为低风险；其余12篇文献仅有“随机”字样，但无具体随机方法，没有足够信息判断高风险或低风险。（2）分配方案隐藏均未描述。（3）盲法。均未提及，没有足够信息判断高风险或低风险。（4）不完整资料偏倚。无缺失数据，均判断为低风险。（5）选择性报告结果。没有足够信息判断高风险或低风险。（6）其他潜在影响真实性的因素。没有足够信息判断高风险或低风险。

Tab.1 Characteristics of included literature表1 纳入文献的基本情况

2.2 Meta分析结果

2.2.1 存活率 纳入9项研究[4-5,7,12-15,17-18]，包括381例患者，其中CRRT组195例，对照组186例。各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，CRRT组存活率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.35，95%CI1.19～1.52，Plt;0.001），见图1。

2.2.2 血清淀粉酶、TNF-α、CRP水平 （1）9项研究[8-13,16-18]分析了CRRT组及对照组对血清淀粉酶的清除作用，异质性较大（I2=66%），采用随机效应模型分析，2组差异有统计学意义（WMD=-140.76，95%CI-212.42～-69.11，P=0.000 1），见图2。为了解异质性来源，进行敏感性分析，发现剔除杨丽敏[18]后，异质性明显降低（I2=44%），但异质性来源未明确。剔除该研究后采用固定效应模型分析，2组差异有统计学意义（WMD=-179.85，95%CI-223.39～-136.32，Plt;0.001）。（2）3项涉及TNF-α的研究中[12,15,18]，CRRT可有效清除TNF-α，疗效优于对照组。各研究间异质性较大，但异质性来源未明确，敏感性分析发现该研究的稳定性较好，故采用随机效应模型进行分析，2组差异无统计学意义（WMD=-23.41，95%CI为-50.74～3.91，P=0.09），见图3。（3）5项研究[12-15,18]分析了CRRT在降低CRP的作用中，CRRT优于对照组，各研究间异质性较大（I2=95%），采用随机效应模型分析，2组差异有统计学意义（WMD=-26.44，95%CI-50.34～-2.54，P=0.03），见图 4，进行敏感性分析，剔除杨朝晖[12]后，异质性明显降低（I2=0%），剔除该研究后采用固定效应模型分析，2组差异有统计学意义（WMD=-12.82，95%CI-14.44～-11.2，Plt;0.001）。

2.2.3 APACHEⅡ评分 见图5。8项研究[4-5,7,11,14-15,17-18]比较了CRRT组及对照组对APACHEⅡ评分的影响，由于异质性较大（I2=70%），采用随机效应模型进行分析，结果显示差异有统计学意义（WMD=-3.09，95%CI-4.37～-1.45，P=0.000 2）。敏感性分析，如剔除许国斌[14]，异质性明显降低（I2=35%），考虑该研究未写明治疗后APACHEⅡ评分的时间，可能与其他研究的结局终点不一致，故剔除该研究，采用固定效应模型进行分析，结果显示差异有统计学意义（WMD=-2.97，95%CI-4.01～-1.93，Plt;0.001）。

Fig.1 Comparison of forest plot of overall survival rate between CRRT and control groups图1 CRRT组和对照组对SAP患者存活率比较

Fig.2 Comparison of forest plot of serum amylase between CRRT and control groups图2 CRRT组和对照组对血清淀粉酶的清除效果比较

Fig.3 Comparison of forest plot of TNF-α clearance effect between CRRT and control groups图3 CRRT组和对照组对TNF-α的清除效果比较

Fig.4 Comparison of forest plot of CRP clearance effect between CRRT and control groups图4 CRRT组和对照组对CRP的清除效果比较

Fig.5 Comparison of forest plot of APACHEⅡscore between CRRT and control groups图5 CRRT组和对照组APACHEⅡ评分的比较

2.3 偏倚评估 CRRT组和对照组血清淀粉酶的清除效果比较，利用RevMan 5.2软件绘制漏斗图显示散点分布近似左右对称，不存在明显偏倚，见图6。

Fig.6 Funnel plot of serum amylase图6 纳入研究的漏斗图

3 讨论

SAP病死率高达36%～50%[19]。SAP发病后常伴全身炎症反应，研究表明，在SAP发病过程中，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和内皮细胞等可产生TNF-α、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8等多种细胞因子或炎症介质，并通过级联反应使各种炎症介质产生明显增加，形成瀑布效应，并存在促炎因子和抗炎因子失衡[20-21]，造成全身炎症反应综合征（SIRS），甚至出现肺、肝、肾等器官炎性细胞浸润和间质水肿，导致多器官功能障碍综合征（MODS），严重影响预后。

CRRT是采用低阻力、高效能滤过器，以缓慢、连续的溶质和水清除为特点的一组血液净化方法。由于绝大多数炎症介质的相对分子质量为6～60 ku,CRRT使用滤器的截流相对分子质量为60 ku左右，因此CRRT可通过对流、弥散和吸附作用清除大部分炎症介质,从而改善机体的免疫状态，阻止炎症级联反应，阻断SIRS，减少MODS等并发症的发生，同时可以纠正水电解质紊乱，维持酸碱平衡，改善免疫功能紊乱[22]。CRP可作为评估胰腺炎病情改善或进展的监测指标[23]。本研究发现，和常规治疗方法比较，CRRT组患者血CRP、TNF-α、淀粉酶水平均明显降低。

CRRT还具有稳定血流动力学的作用，既能迅速清除体内多余的水分，又能补足有效循环的血容量，保持内环境的相对稳定，预防或减轻SAP的并发症，缩短病程，改善预后，提高抢救的成功率。对SAP患者进行早期CRRT可以降低病死率，早在2006年JPN Guideline就将CRRT写入SAP的治疗[24]。研究表明，CRRT能有效降低MODS的发生率，并能延缓甚至阻断MODS的进程[25-26]。Aleksan⁃drova等[27]将106例SAP患者分为CRRT治疗剂量＜30 mL/(kg·h)、＞30 mL/(kg·h)组和未接受CRRT组，结果显示，第1组从入院到死亡的中位时间为14 d，而未接受CRRT组仅5 d，治疗剂量＞30 mL/(kg·h)组病死率最低。谢逢春等[28]研究发现，SAP患者经CRRT治疗后的存活率可达80%。

本研究尚存在以下不足：（1）纳入文献在随机方法的描述上比较简单，虽然都进行了组间基线状态的比较，但部分尚无法确定其随机方法是否合理，纳入研究未进行随机分配方案的隐藏，可能存在选择偏倚，未采用盲法，可能导致测量偏倚。（2）纳入的文献数量和患者数量相对较少，尚需大样本的RCT研究支持。（3）由于未检索到此方面的英文文献，研究结论不一定能代表其他种族。

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