大剂量盐酸氨溴索对肺部的保护作用的Meta分析

潘珍，黎嘉文（1.广州市红十字会医院，广州5100；.暨南大学药学院，广州51063）

盐酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride）是一种多糖纤维分解剂，能够分解糖蛋白的多糖纤维部分，使其断裂，由此可致痰液黏稠度降低，并可增加支气管腺体分泌，刺激肺泡表面活性物质的生成，增加浆液腺的分泌，以利于支气管上皮修复，改善纤毛上皮黏液层的运输功能，从而使痰液稀释，易于咳出。大剂量盐酸氨溴索还具有促进活性物质合成、抗炎、抗氧化等作用，因而可用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）和呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗。盐酸氨溴索使用说明书中推荐剂量为：成人及12岁以上儿童每天2～3次，每次15mg[1]。目前，国内临床多使用大剂量盐酸氨溴索来治疗有大量痰液的重症患者，根据病情严重程度每日剂量从几十毫克到几百毫克不等[2-3]。国外早在20世纪80年代就有研究证明，盐酸氨溴索每日120mg的治疗剂量能显著改善慢性支气管炎患者症状。近年来，虽有研究报道盐酸氨溴索可减缓COPD等重症疾病的加重，但大剂量用于治疗成人ARDS的报道却并不多见[4]。目前，尚无关于大剂量盐酸氨溴索对肺部的保护作用的系统评价。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了大剂量盐酸氨溴索对肺部的保护作用，以为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。语种限定为英文和中文。

1.1.2 研究对象 纳入标准：≥60岁的COPD急性加重期患者、胸部创伤所致肺损伤患者，种族、性别、国籍、治疗方式不限，治疗时间不超过两周。排除标准：①不符合上述纳入标准者。②合并肺、肝、肾等脏器功能衰竭患者，对盐酸氨溴索有过敏史的患者及患有不能接受干预措施或在试验阶段存在危及生命的并存疾病的患者。

1.1.3 干预措施 治疗组患者采用常规治疗加大剂量盐酸氨溴索（剂量、给药次数及疗程不限），对照组患者仅采用常规治疗。常规治疗包括吸氧、抗感染、解痉平喘等。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：①肺不张发生率，②肺感染发生率，③动脉血氧分压[pbt（O2）]，④氧合指数（PaO2/FiO2）；次要结局指标：⑤机械通气时间，⑥COPD患者治疗有效率。

排除研究对象为动物或人和动物的研究；研究对象为先天性肺部异常和染色体异常的研究；没有办法获得文献全文的研究；证据质量低（患者具体数量未列出，只有比率）的研究；研究对象为儿童的研究；试验组与对照组患者基线水平差异性大，具有异质性的研究。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库。中文检索词：“呼吸窘迫综合征”“新生儿呼吸窘迫综合征”“慢性阻塞性肺疾病”“大剂量”“沐舒坦”“氨溴索”“围手术期”等；英文检索词：“ARDS”“NRDS”“COPD”“high-dose”“Mucosolvan”“Ambroxol”“Periopera⁃tive period”“Ambroxol hydrochloride for lung protection”。检索时间为建库起至2013年2月。

1.3 资料提取与文献质量评价

用统一的评价表格对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价和数据提取，提取的文献信息包括原文题目、作者、研究对象用药剂量、疗程、结局指标等数据。纳入研究的方法学质量评价采用RCT的五条质量评价标准[5]：随机分配方法是否正确；是否做到分配隐藏，方法是否正确；是否采用盲法；数据是否完整；有无选择性报道。如果上述五条质量评价标准均满足，则评为A级，质量最高；如果仅满足部分质量评价标准，则评为B级，质量一般；如果上述质量评价标准完全不满足，则评为C级，质量最差。

1.4 统计学方法

应用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0统计软件进行数据处理。肺不张发生率、肺感染发生率等计数资料采用比值比（OR）为疗效分析统计量；pbt（O2）、氧合指数等计量资料采用均数差（MD）表示。使用χ2检验进行异质性检验（检验水准为α＝0.05）。经检验无异质性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效应模型进行数据合并分析，计算总的OR值或MD值和95%可信区间（CI）；如果研究间存在异质性（P＜0.10，I2＞50%），则采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

本研究初步收集到60篇文献，其中55篇中文文献，5篇英文文献。参照纳入与排除标准，逐一筛选、评价后，最终共纳入20项RCT，合计1266例患者。纳入研究基本信息详见表1。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

续表1Continued tab 1

2.2 纳入研究质量评价结果

纳入的20项研究均提及采用随机方法，但均未说明随机的具体实施方法；20项研究亦未说明是否实施了分配隐藏，是否采用了盲法，且均未提及依从性以及是否进行了随访。纳入研究质量评价结果详见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 肺不张发生率 5项研究报道了肺不张发生率，合计342例患者[14-15，20，23-24]。各研究间无统计学异质性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，两组患者肺不张发生率比较差异有统计学意义[OR＝0.31，95%CI（0.13，0.76），P＝0.01]，说明大剂量盐酸氨溴索可降低胸部创伤所致的肺不张发生率。

2.3.2 肺感染发生率 6项研究报道了肺感染发生率，合计382例患者[14-15，19-20，23-24]。各研究间无统计学异质性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，两组患者肺感染发生率比较差异有统计学意义[OR＝0.29，95%CI（0.15，0.57），P＜0.000]，说明大剂量盐酸氨溴索可降低胸部创伤所致的肺感染发生率。

2.3.3 pbt（O2）8项研究报道了ARDS患者pbt（O2），合计406例患者[2，6-8，12，16，21-22]。各研究间有统计学异质性（P＝0.07，I2＝47%），采用随机效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，两组患者pbt（O2）比较差异有统计学意义[MD＝11.06，95%CI（8.95，13.18），P＜0.000]，说明大剂量盐酸氨溴索可升高ARDS患者的pbt（O2）。

2.3.4 PaO2/FiO26项研究报道了ARDS患者PaO2/FiO2，合计 301例患者[6-7，13，16，21-22]。各研究间无统计学异质性（P＝0.14，I2＝14%），采用固定效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，两组患者PaO2/FiO2比较差异有统计学意义[MD＝28.55，95%CI（22.62，34.47），P＜0.000]，说明大剂量盐酸氨溴索可升高ARDS患者的PaO2/FiO2。

图1 两组患者肺不张发生率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of atelec⁃tasis in 2groups

图2 两组患者肺感染发生率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of lung infection in 2groups

图3 两组患者pbt（O2）的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of pbt（O2）of the patients in 2groups

图4 两组患者PaO2/FiO2的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PaO2/FiO2 of the pa⁃tients in 2groups

2.3.5 机械通气时间 3项研究报道了机械通气时间，合计137例患者[6，13，16]。各研究间无统计学异质性（P＝0.43，I2＝0），采用固定效应模型分析，详见图5。Meta分析结果显示，两组患者机械通气时间比较差异有统计学意义[MD＝－4.91，95%CI（－6.99，－2.84），P＜0.000]，说明大剂量盐酸氨溴索可缩短ARDS患者使用呼吸机进行机械通气的时间。

2.3.6 COPD患者治疗有效率 5项研究报道了COPD患者治疗有效率，合计448例患者[9-11，17-18]。各研究间无统计学异质性（P＝0.24，I2＝28%），采用固定效应模型分析，详见图6。Meta分析结果显示，两组患者治疗有效率比较差异有统计学意义[OR＝1.71，95%CI（1.05，2.80），P＝0.03]，说明大剂量盐酸氨溴索可提高COPD患者治疗的有效率。

图5 两组患者机械通气时间的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the duration of me⁃chanical ventilation in 2groups

图6 两组COPD患者治疗有效率的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of effective rate of large-dose of mucosolvin for COPD

2.4 发表偏倚分析

以PaO2/FiO2效应量为横坐标，标准误为纵坐标，绘制倒漏斗图，详见图7。由图7可见，倒漏斗图均基本对称，表明不存在发表偏倚。

2.5 敏感性分析

8项报道pbt（O2）的研究存在异质性（P＝0.01），其中郑鹏[6]的研究质量较低而权重值较大，将该研究剔除后，合并效应量进行Meta分析。结果，两组比较差异仍然有统计学意义[MD＝10.30，95%CI（8.32，12.28），P＜0.000]。提示该指标的结论稳定性较高。

3 讨论

盐酸氨溴索作为一种反式-4环己醇氢氧化物，大剂量应用能有效清除氧自由基，抑制呼吸暴发、脱颗粒和胞浆内钙离子浓度的改变，并减少炎性介质的释放；同时，可促进Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌表面活性物质，维持肺泡正常结构[25-26]。提示大剂量盐酸氨溴索对肺部具有明显保护作用，可减轻肺损伤程度，促进肺修复。其机制可能与氨溴索可以恢复纤毛的活性、增强纤毛运输能力、调节黏液性分泌、缓解气道平滑肌痉挛、抑制气道平滑肌收缩、改善肺通气和换气功能有关[27]。此外，其还能抑制细胞因子释放及花生四烯酸代谢产物生成，减轻炎症反应，进而促进氧合，纠正低氧血症[28]。

本系统评价的研究结果与现有动物研究结果基本一致，从临床上证实了大剂量盐酸氨溴索在保护肺部方面的价值。本Meta分析结果表明，对胸部创伤患者，在常规治疗的基础上加用大剂量盐酸氨溴索可降低肺不张发生率及肺感染发生率；加用大剂量盐酸氨溴索治疗ARDS患者的pbt（O2）、PaO2/FiO2高于常规治疗，进行呼吸机机械通气的时间短于常规治疗；此外，加用大剂量盐酸氨溴索还可提高COPD患者的治疗有效率。

本研究纳入的均为国内发表的文献，杂志级别、质量参差不齐，降低了Meta分析的论证强度。主要问题包括：（1）纳入研究中无一篇报道采取分配隐藏，易发生选择性偏倚和测量性偏倚；（2）纳入研究中无一篇报道采取盲法，易发生测量性偏倚；（3）疗效判断指标缺乏统一的标准；（4）未对远期效果进行评价。

综上所述，大剂量盐酸氨溴索对肺部有较好的保护作用。由于纳入研究方法学质量上的局限性，此结论尚需要大样本、多中心、前瞻性的RCT进一步验证。

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