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尿毒症继发难治性甲状旁腺功能亢进症患者心脏瓣膜钙化情况及影响因素

2014-12-02王艺萍覃莲香肖跃飞

山东医药 2014年35期
关键词:乘积主动脉瓣瓣膜

王艺萍,赵 娜,覃莲香,肖跃飞,张 凌

(1航天中心医院,北京大学航天临床医学院,北京100049;2中日友好医院)

心血管疾病是慢性肾脏病患者致残和致死的主要原因,超过50%终末期肾脏病患者死于心血管疾病,其风险比普通人群高出20~30倍[1]。近年来,人们认识到血管及心脏瓣膜钙化(VC)是慢性肾功能不全心血管疾病的重要危险因素之一,VC可导致心肌缺血或梗死、心律紊乱和充血性心力衰竭等严重后果[2]。继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾功能衰竭常见而严重的并发症。难治性SHPT以不能控制的持续高甲状旁腺激素(PTH)、高血磷以及快速进展的高转运骨病、心血管钙化、常规药物治疗无效为特点,导致心血管事件高发[3]。本研究观察了尿毒症SHPT患者VC情况,并对其影响因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年2月~2014年2月拟行甲状旁腺切除术(PTX)的难治性SHPT患者83例,男 45例、女38例,年龄 20~74(44.0±11.3)岁;均为尿毒症维持性血液透析患者,透析时间24~264(110.1±46.2)个月。SHPT患者 PTX 前全段PTH(iPTH)为(2236.0 ±866.1)pg/L,血钙(2.49 ±0.20)mmol/L,其中高钙血症占 34.9%(29/83);血磷(2.25 ±0.63)mmol/L,高磷血症占 88%(73/83),钙磷乘积为 30.55~154.7(69.59 ±19.32)mg2/dL2,其中超过 55 mg2/dL2者占 80.7%(67/83)。原发病为慢性肾小球肾炎42例,高血压肾损害13例,药物性肾损害7例,先天性多囊肾2例,慢性肾盂肾炎3例,梗阻性肾病3例,系统性红斑狼疮性肾炎1例,不明原因12例。2例患者行腹膜透析,其余均行血液透析。排除标准:合并陈旧心肌梗死、先天性心脏病、心房纤颤或心房扑动、高度心脏传导阻滞或起搏器置入、慢性阻塞性肺疾病、严重肝脏疾病及恶性肿瘤者。PTX手术指征:①iPTH>800 pg/mL,且对活性维生素D药物治疗抵抗;②持续性高钙血症或高磷血症;③合并严重的临床症状,如骨关节痛、肌无力和皮肤瘙痒等;④颈部彩超提示至少1个甲状旁腺增大,直径>l cm并且有丰富的血流信号:⑤其他:碱性磷酸酶(ALP)升高,甲状旁腺同位素(甲氧异腈,MIBI)双时相扫描证实颈部有高功能甲状旁腺浓聚病灶,并除外胸骨后异位甲状旁腺。

1.2 尿毒症SHPT患者VC的观察及其相关因素分析 采用惠普5500多普勒超声显像仪,VC定义:主动脉瓣或二尖瓣出现一个或多个环面亮回声超过1 mm。将患者根据有无VC进一步分为VC组与无VC组。同时测量左房前后径(LA)、左心室舒张末内径(LVDd)、室间隔舒张末厚度(IVS)、左心室后壁舒张末厚度(LVPWT)、左心室射血分数(EF)、舒张早期和舒张晚期二尖瓣口最大血流速度之比(E/A)。根据 Devereux公式,左心室心肌质量指数(LVMI,g/m2)=左室心肌重量(LVM)/体表面积(BSA),LVM(g)=1.04 × [(LVDd+IVS+LVPW)3-LVDd3]-13.6。EF<50%诊断为左心室收缩功能不全,E/A<1.0除外其他因素后诊断为左心室舒张功能异常。研究对象均于透析日清晨抽取空腹静脉血。全自动生化分析仪检测血清肌酐(SCr)、白蛋白(Alb)、钙、磷、ALP等生化指标,血细胞分析仪检测血红蛋白(Hb),高敏感干化学微粒增强型压积校正免疫速率法测定CRP、应用化学发光法(美国Beckman库尔特公司Access2特种蛋白仪)测定血清iPTH。高钙血症定义为血总钙≥2.6 mmol/L,高磷血症定义为血磷≥1.6 mmol/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示,组间比较采用两个独立样本的t检验或单因素方差分析(ANOVA);不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;样本率的比较采用χ2检验;相关分析采用单因素及二分类Logistic回归分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

VC组39例,瓣膜钙化发生率为47%(39/83),其中单纯二尖瓣钙化占46.15%(18/39),二尖瓣合并主动脉瓣钙化占43.59%(17/39),单纯主动脉瓣钙化占10.26%(4/39)。VC组男21例、女18例,年龄(44.36 ±13.46)岁,透析时间(113.24 ±43.75)个月。无VC组44例,男22例、女22例,年龄(43.61 ±9.21)岁,透析时间(107.45 ±48.62)个月。两组年龄、性别、透析时间比较,P均﹥0.05。VC组、无 VC 组 SBP分别为(156.63±21.32)、(139.57 ± 18.38)mmHg,DBP 分别为(92.64 ±17.46)、(87.93 ±12.14)mmHg,ALP 分别为 753.5(294.3,1347.4)、289.7(200.9,852.6)IU/L,CKMB 分别为(16.30 ±9.03)、(12.38 ± 4.93)IU/L,iPTH 分别为(2 534.7 ±791.4)、(1 971.2 ±851.1)pg/L。两组 SBP、DBP、iPTH、ALP、CK-MB 比较,P均﹤0.05。而两组 BUN、Scr、血钙、血磷、钙磷乘积、Alb、Hb、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Kt/V 以及CRP比较,P均﹥0.05。两组心脏结构、功能比较见表1。VC组中轻度至中度反流14例,重度反流2例,其余为微量反流;无VC组中2例为轻度反流,其余均为微量反流。以有无瓣膜钙化为因变量,以年龄、透析龄、血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH、ALP、Alb、CRP、LA、LVDd为自变量进行多因素 Logistic回归分析,结果显示血iPTH水平、LA与难治性SHPT患者的瓣膜钙化相关。见表2。

表1 两组心脏结构、功能指标比较(±s)

表1 两组心脏结构、功能指标比较(±s)

注:与无 VC 组比较,△P <0.05,*P <0.01

组别 LA(mm) LVDd(mm) IVST(mm) LVPWT(mm)LVMI(g/m2) EF(%) E/A 二尖瓣和(或)主动脉瓣反流[例(%)]VC 组 40.29 ±6.81* 51.82 ±7.10△ 10.37 ±1.76 10.20 ±1.63 272.15 ±103.16 60.56 ±8.79 0.90 ±0.34 21(53.85)*无 VC 组 34.93 ±5.49 48.61 ±5.53 9.84 ±2.39 9.66 ±2.06 232.97 ± 78.89 61.86 ±4.72 1.06 ±0.56 15(34.09)

表2 难治性SHPT患者VC的相关因素

3 讨论

心血管系统钙化主要包括VC及动脉钙化。以往研究认为,心血管钙化是一个被动的矿物质沉积过程,而近来的研究[4]表明,VC发生及进展过程和血管钙化一样,并非一个被动的过程,而是与大动脉或外周动脉粥样硬化类似的、主动的过程,受成骨蛋白及基质降解蛋白酶的精确调节。电子束CT(EBCT)和多层螺旋CT(MSCT)是目前心血管钙化检测的金标准[5],但由于价格昂贵、射线剂量较大,限制了CT在血管钙化检测的广泛使用。超声与X线、CT及血管内超声比较,具有对患者无创、廉价等优点,已成为评价VC及动脉钙化的常用手段。慢性肾脏病患者血管及瓣膜钙化发生率很高。CT扫描证实约2/3维持性血液透析(MHD)患者存在不同程度的冠状动脉钙化,50%以上患者存在VC[6]。血管钙化使终末期肾病患者心血管事件的发生率提高了3~4倍[7]。Leskinen等[8]应用超声检查发现,CKD患者心脏瓣膜的钙化与动脉内膜增厚、颈动脉斑块及冠状动脉疾病相关,是冠状动脉钙化评分的预测因子。Acarturk等[9]研究了一组由冠状动脉造影确定的冠心病和非冠心病患者,结果显示二尖瓣钙化和主动脉瓣钙化对冠心病的阳性预测值大于性别、高血压、高胆固醇血症。因此,早期评估终末期肾病患者的VC对于降低心血管事件死亡风险,改善患者预后具有重要意义。

本研究难治性SHPT的VC发生率为47%,高于Rufino等[10]报道的38.4%,考虑与难治性 SHPT患者钙磷代谢紊乱严重、持续高PTH血症、透析时间相对较长、透析时机的选择、透析充分性等因素有关。有研究[11]显示,透析患者高血磷和高血钙的发生率高达52%和50%,本研究中高磷血症占88%,高钙血症占34.9%。说明高磷在难治性SHPT的发病过程中起着重要作用,与文献[3]报道高血磷是难治性SHPT的主要相关因素一致。高磷可不依赖于钙和维生素D刺激甲状旁腺的增生;并且通过转录后调节机制增加PTH的合成和分泌,导致心血管钙化、左室肥大、心力衰竭甚至死亡[12]。Raggi等[13]的研究证明,血磷水平每增加1 mg/dL,对血管钙化造成的危险性相当于增加2.5 a的透析时间。有研究[14]报道,当钙磷乘积超过60 mg2/dL2时经常发生内脏及瓣膜钙化,而钙磷乘积在50 mg2/dL2左右时钙化不易发生。Ganesh等[15]报道钙磷乘积每增加10 mg2/dL2猝死的危险性增加11%。钙磷乘积为30.55~154.7(69.59 ± 19.32)mg2/dL2,其中超过55 mg2/dl2者占 80.7%(67/83),超过 60 mg2/dL2者占66.3%(55/83)。本组 SHPT患者 iPTH为(2 236.0±866.1)pg/L,VC 组明显高于无 VC 组,多因素的Logistic回归分析显示,iPTH是难治性SHPT患者发生瓣膜钙化的独立危险因素。与文献[16]报道高iPTH水平与钙化程度呈正相关一致。机理为较高的甲状旁腺素使细胞内钙离子浓度升高,造成线粒体氧化功能损伤,ATP减少,进而引起Ca-ATP酶、Na-K-ATP酶减少,钙离子排除减少,细胞内钙持续升高,导致细胞凋亡、坏死,引起组织钙化及异位钙化发生[17]。

本研究未显示,年龄、透析龄、高血压、血钙、血磷、钙磷乘积、低蛋白血症、炎症状态以及高脂血症等传统因素与难治性SHPT患者瓣膜钙化的相关关系。但考虑瓣膜钙化的发生是一个长期过程,并且很可能是活动性病变的终末期表现,而不同的危险因素作用于瓣膜钙化发生的不同时期。设想此类患者慢性肾脏病进展中持续存在的钙磷代谢紊乱是瓣膜钙化的始动因素,高血压、营养不良、炎症状态等因素加速了瓣膜钙化的进程,而严重钙磷代谢紊乱导致的高PTH血症成为现阶段瓣膜钙化的独立影响因素。针对此类患者的相关研究应更多关注慢性肾脏病程而非简单透析龄和当前生化指标。

曹学森等[18]的研究显示,MHD患者的瓣膜钙化以主动脉瓣为主(49.7%),而我们的结果却提示难治性SHPT患者二尖瓣钙化更多见,这可能与研究对象不同有关。对难治性SHPT患者心脏结构和功能的研究显示,VC组LA、LVDd均显著高于无VC组,合并瓣膜反流的发生率亦明显高于无VC组,而LVMI、EF、E/A两组未见显著差异,LA与难治性SHPT患者的瓣膜钙化独立相关。考虑SHPT患者的瓣膜钙化以单纯二尖瓣后叶瓣环(46.15%)和二尖瓣同时合并主动脉瓣钙化(43.59%)为主,易导致二尖瓣关闭不全,而左心房壁薄,是尿毒症瓣膜钙化所致的反流最先累及之处,左心室壁厚,代偿性好,故短期内射血分数难以改变。

总之,随着透析技术的开展普及,终末期肾脏病(ERSD)患者存活期延长,难治性SHPT在临床工作中屡见不鲜,iPTH水平是现阶段瓣膜钙化的独立危险因素。鉴于此类患者甲状旁腺已经发展为结节性或腺瘤样增生,常规的药物治疗大多无效,故应建议其尽早行甲状旁腺切除术,降低PTH水平,对减轻或延缓VC的发生、发展和提高患者的生存质量有重要意义。但我们的研究尚存在样本量较小、不能决定因果关系等局限性,有待未来大样本、前瞻性研究更好的解决。

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