伊布利特与胺碘酮治疗心房颤动和心房扑动有效性与安全性的Meta分析

童随阳，夏豪，王欣，李磊，王慧

心房颤动（房颤）和心房扑动（房扑）是临床上最常见的心律失常之一，总体人群患病率为0.4%～1.0%[1]，血栓栓塞、心力衰竭、急性冠状动脉综合征等并发症是其导致患者死亡的主要原因，房颤并发症导致的高致残率、高病死率已成为家庭及社会的沉重负担[2]。胺碘酮作为经典Ⅲ类抗心律失常药在临床应用的时间长，其治疗房颤的有效性已得到肯定[3]。伊布利特做为新型Ⅲ类抗心律失常药物[4]，在房颤及房扑的治疗中有较好疗效[5]。本研究通过对伊布利特与胺碘酮治疗房颤和房扑方面的临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）进行Meta分析，探讨伊布利特与胺碘酮治疗房颤和房扑有效性与安全性差异，为临床应用提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象 纳入研究对象为符合美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）/欧洲心脏病学会（ESC）（2010年版）《房颤治疗指南》[3]诊断标准诊断为房扑和房颤的患者。本次房颤、房扑持续时间＜90 d。年龄和性别不限。

1.1.3 干预措施 实验组用伊布利特，给药方式静脉推注；对照组采用胺碘酮，给药方式静脉推注。其余治疗在两组间相同，包括抗血栓、病因及对症治疗，不使用影响心律和心率的药物。

1.1.4 结局指标 药物转复有效率、转复时间和不良事件发生率。判定标准：有效：心律失常消失转复为窦性心律，包括在观察时间内用药后转复为窦性心律后又复发的情况；无效：心律失常无变化。不良反应为试验过程中发生的由药物引起的任何不良反应事件[5]。

1.1.5 排除标准 ①重要研究数据缺失者；②重复发表者（纳入最新发表或高质量者）；③缺失主要结局指标者及无可用信息者。④严重心脑血管疾病、严重呼吸系统疾病，肝、肾器官功能障碍，甲状腺功能亢进、电解质紊乱和糖尿病者。

1.2 文献检索 以“伊布利特”、“胺碘酮”、“心房颤动”、“心房扑动”为关键词检索中国生物医学文献数据库（1978～2014.4）、中国期刊全文数据库（1994～2014.4）、维普数据库（1999～2014.4）、万方数据库（1990～2014.4）；以“Amiodarone”、“Ibutilide”、“Atrial Fibrillation ”、“Atrial Flutter ”等为检索词检索Pubmed（1990～2014.4）、Cochrane Library（2014第4期）。

1.3 资料提取 独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的试验全文，以确定是否符合纳入标准。使用统一的数据提取表提取，提取资料包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者基线可比性、干预措施；③测量指标：转复率、转复时间，与试验相关的不良反应。

1.4 质量评价 所选文献使用Cochrane5.1手册推荐的简单评估法进行评价。评价的关键指标：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏，分配方法是否正确；③是否实施盲法；④是否报告失访和退出情况；⑤基线是否可比。对于分配隐藏，将试验评为A（完全隐藏）、B（不清楚是否隐藏）、C（隐藏不充分）和D（没有使用隐藏）4个等级。在其他方面将试验评为A（是）、B（不清楚）、C（否）三级。如各评价条目均为A级，则为低度偏倚，发生各种偏倚的可能性最小，质量评为A级；若有一个条目或多个条目为B，则该试验有发生相应偏倚的中等度可能性，质量评为B级；如其中有一个条目或多个条目为C，则该试验有发生相应偏倚的高度可能性，质量评为C级。

1.5 统计学分析 采用Cochrane协助网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。计数资料采用优势比（OR）为效应量，计量资料采用加权均数差（WMD）为效应量，对多个研究结果进行合并，并计算95%可信区间（CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。各纳入研究结果间的异质性采用I2检验。当各研究间有统计学同质性时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时（P≤0.10，I2≥50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 最初检索国内402篇，国外87篇，按照纳入及排除标准，共有25篇符合要求，21篇为中文文献，4篇为英文文献，选择纳入RCT的过程如图1。实验组756例，对照组736例。研究过程中，实验组发生81例不良反应；对照组发生80例不良反应。各文献的基本情况比较见表1。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的25篇文献中有25篇采用随机分组，其中有2篇文献说明采用随机分组方法。纳入的所有文献中有6篇对有无退出或失访例数进行详细描述，共有2例中途退出或失访。按照Cochrane5.1手册推荐的简单评估法，其中1篇质量评为A级，发生各种偏倚的可能性小，24篇质量评为B级，发生相应偏倚的可能性为中等。各文献质量评价见表l。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 转复房颤有效性评价 17项研究报道了有

效例数。各研究间不存在异质性（P＝0.22，I2＝20%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=2.71，95%CI：2.04～3.58，P＜0.00001，表明伊布利特（实验组）与胺碘酮（对照组）比较治疗房颤有效性有显著性差异，且伊布利特（实验组）治疗房颤效果优于胺碘酮（对照组）（图2）。

表1 纳入研究文献的基本情况及质量分析

2.3.2 转复房扑有效性评价 7项研究报道了有效例数。各研究间不存在异质性（P＝0.91，I2＝0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=7.05，95%CI：4.13～12.04，P＜0.00001，表明伊布利特（实验组）与胺碘酮（对照组）比较治疗房扑有效性有显著性差异，且伊布利特（实验组）治疗房扑效果优于胺碘酮（对照组）（图3）。

图1 选择纳入文献的过程

2.3.3 转复房颤/房扑总有效性评价 25项研究报道了有效例数。各研究间不存在异质性（P＝0.91，I2＝0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=3.26，95%CI：2.60～4.08，P＜0.00001，表明伊布利特（实验组）与胺碘酮（对照组）比较治疗房颤/房扑总有效性有显著性差异，且伊布利特（实验组）治疗房颤/房扑效果优于胺碘酮（对照组）（图4）。

2.3.4 转复房颤/房扑平均转复时间分析 19项研究报道了平均转复时间。各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2＝98%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-67.16 min，95%CI：-87.27～-47.04，P＜0.00001，表明伊布利特（实验组）与胺碘酮（对照组）比较治疗房颤/房扑有效性有显著性差异，且伊布利特（实验组）治疗房颤/房扑时间短于胺碘酮（对照组）（图5）。

2.3.5 不良反应发生率评价 15项研究报道了服药所产生的不良反应，共161例患者。各研究间不存在异质性，（P=0.14，I2=28%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR＝1.02，95%CI：0.72～1.43，P=0.93，表明伊布利特（实验组）与胺碘酮（对照组）比较治疗房颤/房扑安全性无显著性差异。

图2 实验组和对照组治疗房颤有效性的Meta分析

图3 实验组和对照组治疗房扑有效性的Meta分析

2.3.6 发表偏倚 以各研究的OR值为横坐标，OR对数值标准误SE为纵坐标绘制成漏斗图。实验组和对照组治疗房颤/房扑总有效率、平均转复时间、不良反应发生率合并分析漏斗图显示：图形左右不对称，也不成下宽上窄的倒漏斗图，提示存在发表性偏倚，可能与阴性文献难于发表有关（图6）。

2.3.7 敏感性分析 在本研究的有效性和安全性指标的Meta分析中，逐一排除某研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变不明显，在转变模型进行Meta分析后，结果改变同样不明显，说明此次Meta分析结果较可靠。

3 讨论

图4 实验组和对照组治疗心房颤/房扑动总有效性的Meta分析

图5 实验组和对照组转复房颤/房扑平均转复时间的Meta分析

图6 实验组和对照组治疗房颤/房扑总有效率合并分析漏斗图

3.1 纳入研究的特征及质量 本研究共纳入的25篇文献，25项研究基线具有可比性，但均有不同水平的偏倚。2篇文献报道了随机分配方法，1篇文献报道了分配隐藏方法，5篇文献报道了盲法，6篇文献报道了失访或退出情况。根据Cochrane5.1手册推荐的简单评估方法，KaflKas2007[30]的研究为低偏倚风险，其余均为中偏倚风险。

3.2 本研究对临床的指导意义 房颤和房扑是人群中最常见的心律失常之一，可引起一系列临床症状，并导致严重并发症[31]，房颤不仅显著增加其他心血管疾病的发生率、并发症和病死率，其本身亦是死亡的一个独立危险因素[32]。胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药物，同时兼有Ⅳ类抗心律失常药物的性质[33]。它主要通过阻滞Na+和Ca2+通道，抑制K+外流，延长心肌细胞的有效不应期，抑制心房和心室的传导，消除折返通道，延长除极时间，具有广谱的抗心律失常作用[34]。伊布利特做为一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，于1995年12月被美国批准用于90 d内发生的持续性心房颤动和房扑的快速转复治疗，我国于2007年获批准上市[35]。2011年ACCF/AHA/HRS房颤治疗指南中伊布利特被归为I类推荐，用于房颤的药物转复[36]。伊布利特是一个经典的Ikr阻滞剂，通过抑制K+外流而延长心肌动作电位时程、有效不应期和QT间期[37]。与胺碘酮及其他Ⅲ类抗心律失常药物不同的是，伊布利特还有在平台期促进缓慢Na+内流和促进Ca2+内流的作用，这使其转复房扑和房颤的作用加强[38]。伊布利特快速转复房扑、房颤的疗效优于其他抗心律失常药物，且可增加其他抗心律失常药物如普罗帕酮和胺碘酮疗效[39]。伊布利特常见的不良反应为各种心律失常，其中以频发室性早搏及非持续性单型性室性心动过速[40]。同时由于伊布利特选择性阻滞心肌细胞的Ikr通道，增大跨室壁复极离散度，进而导致透壁性室内折返，而引发尖端扭转型室速（TdP）及其他心律失常的发生[41]，故临床应用中应警惕尖端扭转型室速等恶性心律失常的发生。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向 Meta分析结果显示：伊布利特治疗房颤有效率高于胺碘酮；伊布利特治疗房扑有效率高于胺碘酮；伊布利特治疗房颤/房扑总有效率高于胺碘酮，且平均转复时间短于胺碘酮，但总的不良反应发生率二者无明显差别。鉴于本研究的结果论据不够充分，纳入的样本量太少，质量偏低，论证强度受到一定限制。故仍需大量大样本、高质量国内外的随机临床对照试验来进一步研究以使结果更有说服力。建议在今后的研究中进行多中心、大样本的随机对照双盲试验，以得出更为可靠的结论指导临床应用。

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