嗅神经母细胞瘤术后螺旋断层调强放疗1例

董 猛，常冬姝，夏廷毅

(中国人民解放军空军总医院肿瘤放疗科，北京100142)

嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma，ONB)，又称成感觉神经细胞瘤(esthesioneuroblastoma，ENB)，是外胚层神经上皮源性肿瘤，起源于筛板或鼻腔嗅区粘膜的嗅神经细胞，临床少见。目前国内外还没有统一的治疗共识。现将我院收治的1例嗅神经母细胞瘤多次术后复发行螺旋断层调强放射治疗(TOMO Therapy)的病例报告如下。

1 病例资料

患者，女性，33岁。2005年9月因“右侧进行性鼻塞伴流清涕，头颅MRI提示颅底肿物(如图1)”就诊于北京某医院，行全麻下“鼻内窥镜下颅底肿物切除术”，术中见肿物侵犯右侧、后组筛窦及右上颌窦，开放后组筛窦及去除鸡冠未见肿瘤侵犯脑组织，术毕用止血纱布及碘仿纱条填塞术腔。术后病理诊断为嗅神经母细胞瘤，免疫组化:CD56(+)、Cg-A(+)、S-100(±)、NSE(+)、GFAP(-)、CK(-)、EMA(-)、Vimentin(-)、Ki-67(+)、CD20(+)、CD3(+)，术后患者鼻塞症状缓解，嗅觉丧失。2009年3月因肿瘤复发，行全麻下“冠状切口左额开颅+内窥镜下经左鼻入路前颅底及筛窦沟通肿瘤切除术+硬脑膜修补术”，术中见肿瘤与硬脑膜无界线，与颅内沟通，与脑组织无明显粘连，分块切除左侧颅内肿瘤，再切开大脑镰将入侵对侧颅内肿瘤切除，最后切除受侵硬脑膜及筛窦内病变，并取颞硬膜行硬脑膜修补术(如图2)。2009年8月因肿瘤复发，行“内镜下经鼻入路嗅神经母细胞瘤切除术”，切除前颅底硬膜下增生肥厚组织，取左大腿外侧筋膜修补颅底硬脑膜(如图3)。2013年4月因肿瘤复发再次行“内镜下经鼻前颅底肿物切除术+颅底硬脑膜修补术”，切除额窦后方肿物，取左大腿肌肉制成肌浆填塞修补颅底缺损。术后病理均提示嗅神经母细胞瘤。2013年5月16日复查头颅MRI示嗅神经母细胞瘤术后，筛窦-前颅窝底见形态不规则肿块(约4．2 ×3．6 ×3．0cm)，考虑肿瘤残留或复发，累及左额叶眶回(如图4)。于2013年5月22日至6月27日行鼻腔及颅底病灶的螺旋断层调强放射治疗(TOMO Therapy)。放疗计划:肿瘤区(gross target volume，GTV)为包括筛窦-前颅窝底、左额叶眶回残留或复发病灶，临床靶区(clinical target volume，CTV)为 GTV边界外扩4mm，计划靶区(planning target volume，PTV)为 CTV边界外扩 4mm剂量:PTV/CTV/GTV 50Gy/60Gy/65Gy/25次，GTV 为2．6Gy/次，1 次/天，5 次/周;危及器官最大剂量包括脑干 47．93Gy、视神经和视交叉 50．41Gy、晶体(左 5．65Gy、右 5．47Gy)、眼球 (左 43．75Gy、右38．60Gy)，大脑平均剂量 19．38Gy。放疗期间，患者鼻背部皮肤色素沉着，无干湿性脱皮及皮肤破溃，无头痛头晕、无视力及听力下降等不良反应。放疗后8个月、13个月复查MRI示:筛窦-前颅窝底病灶缩小，双侧额叶水肿减轻(图5、6)。目前仍在进一步随访中。

图1 第一次手术前、后颅脑MRI

图2 第二次手术前、后颅脑MRI

图3 第三次手术前后颅脑MRI

图4 第四次术后1月颅脑MRI

图6 嗅神经恶性肿瘤放疗后13个月复查

2 讨论

ONB是一种罕见的恶性肿瘤，1924年首次以成感觉神经母细胞瘤报道，但其起源一直未明确，发病率约0．04/10万［1-2］，2005年 WHO 头颈部肿瘤分类将其归为来源于鼻腔鼻窦嗅上皮的恶性神经外胚层肿瘤。临床可发病于各年龄段，无性别差异，无种族好发倾向，国内的报道结果与此一致［3-4］。该病发病隐匿，原发于鼻腔的ONB，因其临床症状无特异性，首发症状常为鼻塞、鼻出血，很难早期发现，原发于颅内的神经母细胞瘤可有头痛、恶心、呕吐等颅内高压表现，部分则因溢泪、嗅觉减退、眼球突出、视力下降就诊，明确诊断时多属晚期。

目前ONB分期常用的有Kadish分期及Kadish改良分期。ONB生物学特征复杂，多为高度侵袭性，发生于鼻腔的ONB极易局部复发，还可侵犯邻近的筛窦、上颌窦、蝶窦、后鼻孔、眼眶，甚至侵犯颅底和经筛板侵入颅内，Gore等［5］的研究表明少数病例甚至出现肺、胸膜、乳腺、骨、淋巴结等远处转移，其中颈部淋巴结转移出现的几率最高，约23．5%［6］。

ONB因其临床罕见，缺乏各种治疗手段的随机对照研究，其治疗方案国内外至今尚未达成共识，目前治疗仍以手术为主，放疗和化疗为辅的原则。如何有序合理联合治疗，不同学科之间存在较大争议，近年化疗联合靶向治疗也有个别报道。

上世纪70年代开始，Kadish A、B期的患者手术切除联合术后放疗的治疗模式被大多数学者接受，本例患者从2005年9月首次发现至2013年5月放疗前，先后4次复发，4次手术切除，复发间隔时间分别为42、5、8、1 个月(图 1～4)，期间未行术后放疗或化疗，如此频繁的局部复发一定程度上说明单纯手术治疗难以获得长期可靠的肿瘤局部控制。Jethanamest等［7］对1973～2002年间的274例 ONB研究结果为手术+放疗、单纯手术、单纯放疗平均生存时间分别为216±6个月、208±6个月、92±8个月;Dulguerov等［8］报道的结果为手术+放疗、单纯手术、单纯放疗的5年生存率分别为65%、48%、39%，与Broich等［9］报道结果基本一致，但国外这些早期资料均是回顾性研究，单纯手术一般是早期，而选择单纯放疗的包括中晚期，二者的比较缺乏前瞻性的随机对照研究。以往的研究大多是以颅面联合入路的手术方式与常规放疗相结合为基础，近年来鼻内窥镜下切除ONB以其创伤小、不留疤、患者生活质量高的优势逐渐应用于临床，虽然Suriano及Johns Hopkins医院开展这种微创手术方式取得了满意疗效［10-11］，但由于鼻腔、鼻窦复杂的解剖特点，鼻内镜下完整切除难度较大，且这些研究病例数较少及随访时间有限，其长期疗效的可靠性有待进一步观察。

ONB属于放射敏感性肿瘤，放疗对其治疗的作用是肯定的。近年来随着放疗技术的进展，尤其是调强放疗(IMRT)、图像引导放疗(IGRT)、螺旋断层调强放疗(TOMO)应用于临床，以及多模态影像在靶区勾画中融合，使靶区剂量得到提升的同时，降低了周围正常组织器官放射不良事件的发生。综合现有的文献报道，术后放射治疗的剂量通常在DT50Gy～70Gy，Nomoto等［12］报道 50Gy～60Gy剂量范围能获得较满意的肿瘤局部控制率，建议不能手术，而单纯放疗的肿瘤需要≥65Gy的照射剂量。本案例即采用PTV/CTV/GTV 50Gy/60Gy/65Gy/25次的剂量分割模式，同步递增靶区内照射剂量，其生物有效剂量81．9Gy超过常规模式78Gy的剂量，取得良好的肿瘤局部控制，未出现明显的放疗副反应，(如图 5、6)。

综上所述，并结合本案例，Kadish A、B期的ONB患者单纯手术难以获得长期局控，手术+放疗逐渐成为有效治疗方法，早期患者选择手术切除后应当辅以放射治疗，对肿瘤侵犯范围及与周围重要组织器官毗邻关系较为复杂难以完整切除者可考虑术后选择调强放疗(IMRT)或螺旋断层调强放射治疗(TOMO Therapy)以求最大程度保护正常组织器官的功能。Kadish C期患者虽然预后不佳，但采取手术+放疗和(或)化疗的综合治疗仍可取得一定疗效。

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