鼠神经生长因子对一氧化碳中毒迟发性脑病患者认知功能及日常生活活动能力的影响

高亚南，徐琛，李文杰，张晓强，李翔，许永利，陈雪丽

一氧化碳中毒可导致机体多系统损害，其中以大脑受累最为严重，除可造成急性中毒性脑损伤外，部分患者在数日或数周的假愈期后，还可发生一氧化碳中毒迟发性脑病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning,DEACMP)，临床症状为以急性痴呆及锥体外系表现为主的精神神经功能紊乱[1]。DEACMP致残率、病死率均较高，给社会和家庭带来了巨大负担。因其发病机制目前尚未明确，故早期诊断和及时有效的治疗对患者的预后十分重要[2]。神经生长因子(nerve growth factor,NGF)具有促进中枢及外周神经神经元存活、分化及再生作用。本文采用鼠神经生长因子(金路捷)治疗DEACMP患者，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年10月～2012年3月在本院急诊科和康复科住院治疗的DEMCMP患者35例，按随机数字表法将其分为治疗组(n=18)和对照组(n=17)。两组患者性别、年龄、病程、基础疾病等一般资料比较，无显著性差异(P>0.05)。见表1。

纳入标准：①符合急性一氧化碳中毒的诊断标准[3]，有明确的急性一氧化碳中毒史及假愈期；②存在肢体功能障碍且认知功能减退；③急性一氧化碳中毒后3～10周；④既往无影响认知功能的神经精神疾病；⑤年龄25～83岁；⑥生命体征稳定；⑦格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)评分>8分；⑧患者签署知情同意书。排除标准：①并发严重心、肝、肺、肾等重要脏器疾患；③并发严重感染、高热。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 高压氧 采用YC2812-24高压氧舱(山东潍坊华信公司)进行治疗，压力0.2 MPa，升压时间25 min，稳压后戴面罩吸纯氧60 min，减压时间30 min。每天1次，15 d为1个疗程。疗程结束后休息10 d，依据病情严重程度分别治疗3～6个疗程。

1.2.2 药物 给予抗血小板聚集、改善脑循环和调整脑细胞代谢等支持对症治疗。

1.2.3 鼠神经生长因子 治疗组肌肉注射鼠神经生长因子(武汉海特生物制药股份有限公司生产，批号S20060051)20μg，每天1次，共12周。

1.3 评定方法

治疗前及治疗12周后，分别采用洛文斯顿作业疗法认知评定量表[4](Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Asessment,LOTCA)和改良Barthel指数[5](modified Barthel Index,MBI)对患者的认知功能及日常生活活动(activities of daily living,ADL)能力进行评定。所有评定均由一名对本研究不知情的医师完成。

1.4 统计学分析

2 结果

治疗后，对照组LOTCA定向、注意与集中能力与治疗前相比无显著性差异(P>0.05)，其余项目与治疗前相比均有显著性差异(P<0.05)。治疗组所有项目与治疗前相比均有显著性差异(P<0.05)。治疗后，治疗组视组织运动能力及思维运动能力均优于对照组(P<0.05)。见表2～表6。

两组治疗后MBI评分均优于治疗前(P<0.05)；与对照组治疗后比较，治疗组MBI评分更高(P<0.05)。见表7。

表2 两组治疗前后LOTCA定向评分比较

表3 两组治疗前后LOTCA知觉评分比较

表4 两组治疗前后LOTCA视组织运动评分比较

表5 两组治疗前后LOTCA思维运动评分比较

表6 两组治疗前后LOTCA注意与集中评分比较

表7 两组治疗前后MBI比较

3 讨论

DEACMP在急性一氧化碳中毒中的发生率约为9.0%。影响DEACMP发生的主要因素如下。①急性中毒程度及昏迷持续时间。本组DEACMP患者在急性一氧化碳中毒后均出现昏迷，昏迷时间为0.5 h～5 d。②急性期治疗是否及时正规。急性期治疗不及时、不正规是导致DEACMP的重要原因。有报道认为，深层白质病变较苍白球病变预后差[6]。本组患者在急性期均未接受及时规范治疗。③年龄、基础疾病及代谢。年龄大，伴心脑血管疾患、血脂及血糖代谢异常的患者对缺氧耐受力较低，易发生DEACMP。本组60岁以上患者占69.1%，部分患者并发高血压、糖尿病及脑梗死病史，临床症状相对较重，可能与动脉硬化、慢性脑供血不足及侧支循环差有关。

DEACMP大多数为急性起病，只有少数为亚急性起病，目前临床主要以ADL能力及记忆力减退等智力障碍作为其主要的临床症状表现，且部分患者会同时出现言语功能障碍、肌张力障碍及焦虑、抑郁等症状；“假愈期”是该类患者的特征性表现[7]。DEACMP的治疗及预防功能障碍已成为国内外医学研究的难点及重点。由于NGF对神经细胞的发育、成熟、分化及存活起着极为重要的作用，因此，其极可能成为一个非常有希望的治疗药物[8-11]。

鼠神经生长因子是最早被发现的神经营养因子类物质，20世纪50年代初由Levi-Montalcini在小鼠细胞内发现，是一种具有神经元营养和促突起生长的双重生物学功能的神经细胞生长的调节因子。在神经系统发育期和成熟期，均能对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达具有重要的调控作用。研究表明，神经细胞发育、递质合成和细胞凋亡等多个环节均依赖NGF的调控[12]，而根本的神经保护机制尚未完全明了，可能因为NGF能够提高氧自由基清除剂的活力，拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性，稳定细胞内钙浓度，从而起到抑制神经细胞凋亡的作用[13]。

颅脑损伤后，NGF可保护受损的神经元，减少神经元凋亡，促进神经纤维再生。中枢神经再生长能力有限是影响中枢神经再生修复的主要因素，应用NGF已成为增强中枢神经元再生能力的首选[14-15]。体外细胞培养发现，NGF可提高培养神经元的存活率，除去培养液中的NGF可引起30%～50%的细胞死亡。然而，NGF为水溶性且分子量较大，很难通过弥散作用透过血脑屏障。急性一氧化碳中毒时，血脑屏障存在非特异性炎症，NGF通透性明显增强，因此，应用NGF治疗急性一氧化碳中毒有效。

大量国内外研究报道，高压氧治疗是治疗DEACMP的有效手段，可明显改善DEACMP患者的预后[16-20]，与本研究结果一致。王印国等报道，NGF治疗后患者脑电图表现及长谷川痴呆量表评分均优于应用传统方案治疗者[21]，这与本研究NGF改善DEACMP患者的认知功能的结论一致。陈炜炜也报道，高压氧联合鼠神经生长因子治疗急性DEACMP疗效显著，且未见明显不良反应[22]。

鼠神经生长因子能促进DEACMP患者的认知功能、ADL能力的改善，提高DEACMP患者的生活质量，增强生活自信心。但目前NGF治疗费用较昂贵，普及有一定难度，而且对于NGF的安全用量、联合用药等尚待进一步研究。DEACMP患者恢复慢，需较长时间治疗，本研究没有进行随访，缺少预后资料；另外本研究样本量较少，存在一定局限性。

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