别嘌醇在慢性肾脏病进展与心血管危险中的作用

谭玥，狄伟南

(苏州市立医院东区肾内科，江苏苏州 215000)

慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)患者中，常存在着尿酸排泌的减少，最终造成高尿酸血症的出现，同时血尿酸的升高，可导致相关性的高血压及心血管疾病发病危险的增加［1］。本研究观察了CKD 患者中，别嘌醇的应用对于降低炎症指标、心血管风险及延缓肾脏病进展的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院伦理委员会授权批准，并且每一位受试患者，均在入组前，签署了知情同意书。选择2010 年1 月至2011 年12 月间，在我院肾内科门诊诊治的135 例患者，为各类原发性肾小球肾炎及高血压肾小动脉硬化，糖尿病肾病等继发性肾脏病患者。入选标准:(1)存在肾脏疾病，定义为eGFR 低于60 mL/min;(2)处于临床稳定期，即在筛查前3 月内，未曾住院或发生心血管事件;(3)稳定的肾功能状况(在筛查前3 月内，基线血肌酐水平未出现50%的增幅)。排除标准:既往不耐受别嘌醇治疗的患者，已接受别嘌醇治疗，存在活动性感染或炎症性疾病、接受免疫抑制疗法的患者。

1.2 方法 选择门诊慢性肾脏病患者135 例，随机化分为对照组和治疗组。治疗组患者根据肾功能调整别嘌醇剂量:eGRF 50～90 mL/min，200 mg/d;eGRF 10～50 mL/min，100 mg 每2 天1 次;eGRF ＜10 mL/min，100 mg 每3 天1 次。入选患者原使用氯沙坦降压者改用其他ARB 类药物，降脂药物和抗血小板药物，均维持原剂量不变，所有患者避免使用噻嗪类利尿剂，并随后根据患者个体的临床状况再作相应调整。对照组患者不使用别嘌醇治疗。

1.3 观察指标 分别观察两组患者治疗6 月、12月和24 月时血压、血尿酸、超敏C 反应蛋白、胱抑素-C 和小球滤过率(eGFR)的变化。记录患者治疗期间心血管事件的发生率及其他不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS10.0 统计学软件进行分析，计量资料以表示。当两组间的几项参数进行比较分析时，采用ANOVA 检验方法。用Cox 回归分析计算心血管事件发生的危险因素，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较 135 例患者患者中共有113 例患者被纳入本研究。两组患者肾脏病病因，年龄，性别，身高，体重无差异。56 例患者被随机分入对照组，另57 例患者被随机分入别嘌醇治疗组。两组患者在肾脏病理分型，合并糖尿病、缺血性心脏病、外周血管病、脑血管病、利尿剂的应用、钙通道阻滞剂应用和抗血小板药物应用上无显著性差异(P ＞0.05)。

2.2 两组患者血压、血尿酸、hs-CRP、胱抑素-C 和eGFR 比较 两组的血压控制情况相似，随访期间并未发现，在收缩压与舒张压上存在任何显著组间差异(P ＞0.05)。治疗组血尿酸浓度、hs-CRP 浓度和胱抑素-C 浓度在治疗后6 个月、12个月和24 个月时显著低于治疗前水平 (P ＜0.05)，组间比较也显著低于对照组水平 (P ＜0.05)，见表1。治疗组中，eGFR 水平与基础值相比，无明显差异(P ＞0.05)，而对照组中，在随访24 月后，eGFR 水平显著低于基础值 (P ＜0.05)。组间比较，治疗组在随访12 个月和24 个月时eGFR 显著高于对照组(P ＜0.05)，见表1。

2.3 心血管事件的发生率 所有患者中有两例患者需透析干预，1 例来自对照组，1 例来自治疗组。在24 个月的随访期后，有22 例患者罹患心血管事件，15 例来自对照组，7 例来自治疗组。心血管事件具体为:8 例充血性心力衰竭，7 例缺血性冠状动脉事件，5 例脑血管意外，1 例外周动脉病，1 例心律失常。与对照组相比，治疗组中的患者，其心血管事件发生的危险相对较低(对数秩检验:4.25;P 值=0.039)。经年龄、eGFR 变化值和尿酸水平校正后的，Cox 回归分析显示，糖尿病(P=0.004)，CRP 水平(P=0.031)和此前的冠状动脉病(P=0.005)可增加心血管事件的发生危险。别嘌醇的治疗可将心血管事件的发生危险降低71% (P=0.026)。

2.4 其他不良反应 本研究过程中并未观察到其他不良反应，肝功能检测并未发现有任何与别嘌醇治疗相关的异常改变。在随访期研究中，并未发现有任何与别嘌醇相关的，血液学改变和严重的不良反应。

表1 两组患者血压、血尿酸、hs-CRP、胱抑素-C 和eGFR 比较

3 讨 论

慢性肾脏病患者，随着GFR (肾小球滤过分数)的减退，逐渐出现高尿酸血症。几项不同的小规模随机对照临床试验，发现别嘌醇的治疗可改善氧化应激，内皮功能和慢性肾脏病(CKD)的进展［2-4］。本研究显示，别嘌醇的治疗可降低尿酸、CRP 和胱抑素-C 水平，延缓肾脏病的进展，并减少心血管事件的发生危险。

已有研究发现，CRP 是一类与动脉粥样硬化有关的亚临床性炎症指标，与血尿酸水平之间存在着相关性联系。尿酸，与诸如CRP，白细胞介素，和肿瘤坏死因子α 之类的炎症指标之间，存在着显著的独立相关性联系。此外，还有动物试验的研究证据表明，高尿酸血症本身，可通过降低一氧化氮合成酶的途径，影响内皮功能依赖性的血管舒张［5］。研究显示，与对照组相比，6 个月的别嘌醇治疗后，可显著降低hs-CRP 的水平。

血尿酸水平的升高，与终末期肾病的发生率的增加，显著相关。高尿酸血症可导致血压的升高，肾入球动脉的硬化，增加肾小球的静水压，导致肾纤维化。有研究发现，高尿酸血症的大鼠，存在着更严重的蛋白尿、高血压和更高的血肌酐水平［6］。我们的研究显示，别嘌醇可在24 个月的治疗后，延缓肾脏病的进展，同时并未观察到，有由别嘌醇治疗所导致的血压的改善。尽管，高血压与高尿酸血症之间的确存在着相关性联系，但是迄今为止，以别嘌醇降低血尿酸的治疗，是否有助于改善那些长期高血压患者的血压控制情况尚不明确。仅有一项在青少年初发高血压患者中的研究显示，别嘌醇的治疗，可降低血压［6］94-132。

别嘌醇的治疗，可能是通过降低血尿酸水平，间接降低肾小球静水压的途径，从而发挥其缓解肾损害作用的。我们的研究显示，血尿酸水平与eGFR之间都存在着一个显著的负相关性联系。有鉴于此，别嘌醇的延缓肾脏病进展的疗效，可能是源于其对血尿酸水平的降低作用。近期的研究提示，降低血尿酸水平，可能有助于延缓肾脏病的进展，在那些伴有高尿酸血症的患者中，这一作用尤为明显。Kanbay 等人报道了，无症状性高尿酸血症的治疗，可改善肾脏的功能［7］。同样的，Siu 等人的报道也指出，无症状性高尿酸血症的治疗，可延缓疾病的进展［4］51-59。我们的研究结果与这些研究相似，但是我们的研究病例数以及随访时间均高于该两项研究。对于普通人群中，尿酸与心血管疾病危险之间关系的认识，目前还存在着较大的争议，研究结果间存在着诸多矛盾之处。美国全国健康和营养调查研究(NHANES I)提示两者间存在着正相关性联系［8］。但也有的研究发现，在对利尿剂的应用作校正后，血尿酸与心血管疾病之间并不存在任何关联性［9］。对社区动脉粥样硬化危险研究的亚组分析也表明，在非-CKD 人群中，高尿酸血症与胰岛素抵抗以及病死率之间存在着相关性联系。然而，CKD 的存在，削弱了尿酸与病死率之间的联系［10］。

事实上，迄今为止尚无任何研究数据显示，在普通人群或CKD 患者人群中，别嘌醇具有降低心血管危险的作用。本研究的初步结果显示，与常规治疗相比，别嘌醇可减少心血管事件。尽管在我们的研究中，并未出现任何严重的不良反应事件，但是别嘌醇的治疗确实 可造成严重的反应，例如:Stevens-Johnson 综合症(多形性渗出性红斑症)，并且目前尚缺乏证据支持，在所有无症状的高尿酸血症患者中，应用此类药物治疗。

总之，别嘌醇的治疗，可减少炎症反应，并延缓中度CKD 患者中肾脏病的进展。此外，别嘌醇还可减少心血管危险。上述研究结果，尚须未来更大规模的前瞻性临床试验的确证。

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