贝那普利联合阿托伐他汀对老年高血压患者血管内皮舒张功能及高敏C反应蛋白、胰岛素水平改善的研究

王湘富 贺志伟 张平 李文霞

治疗高血压的主要目的是在于降压的同时最大限度地降低心脑血管病的死亡和致残的总危险性。除血压因素外，其他影响高血压患者预后的机制越来越受到人们的重视。本研究针对老年高血压病患者，采取联合运用贝那普利和阿托伐他汀的方法，观察其对高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肱动脉内皮舒张功能以及对血浆胰岛素敏感性的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择2012～2013年在长沙医学院附属人民医院和附属三三一医院门诊老年科、心内科就诊的1～2级老年高血压患者84例(诊断符合中华医学会心血管分会高血压诊断和分级标准)，经2周安慰剂洗脱期后，随机分为贝那普利组42例，其中男19例，女23例，年龄 65～78岁，平均(71.2±3.0)岁;贝那普利阿托伐他汀联合组42例，其中男20例，女 22例，年龄 66～77岁，平均(71.3±2.8.)岁。2组年龄、性别、体质量指数、血糖等方面相匹配。经病史询问、体检及有关检查排除继发性高血压。

1.2 给药方法 高血压患者停药＞2周，测量3次非同日血压，取平均值并作为治疗确定首次服药量参考。贝那普利组给予贝那普利10 mg，每天1次，若疗效不佳可增至20 mg。联合组在贝那普利基础上加阿托伐他汀10 mg，每日1次。每周测血压≥2次，取结束前1周2次血压平均值作为治疗血压。观察期间不能满意控制血压或出现不能耐受的不良反应，需加用其他降压药物者退出试验。观察期间不用其他可能影响血糖、血脂代谢的药物，疗程为12周。

1.3 肱动脉内皮依赖性舒张功能检测 参照Celemajer等的方法，采用彩色多普勒超声诊断仪和变频探头，患者仰卧位休息10 min后，于右臂肘上2～15 cm处探测肱动脉，取其纵切面，测量其心室舒张末期时前后内膜之间的距离。测得肱动脉的基础内径(D0)后，经反应性充血试验，将血压计袖带缚于前臂，充气加压至300 mmHg，持续4 min后放气，于放气后60～90 s测量肱动脉内径(D1)以反应充血前后内径百分率变化代表内皮依赖性舒张功能(D)，计算方法:D(%)=(D1－D0)/D0×100%

1.4 胰岛素抵抗的检测 受试者于用药前后测空腹血糖(FPG)及空腹胰岛素(FPI)，计算胰岛素敏感指数(ISI)，计算方法:ISI=Ln1/(FPI×FPG)。

1.5 hs-CRP、肝肾功能及体质量指数的检测 受试者于用药前后均采用我院AU400血液生化自动分析仪测定hs-CRP、肝肾功能及血脂;所有受试者于用药前后计算体质量指数。

2 结果

2.1 降压情况 按全国高血压治疗指南判断降压疗效。治疗12周后，降压方面，贝那普利组较治疗前的改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，而在降压、降脂方面，联合组疗效更显著(P＜0.01)，见表1。

表1 2组患者治疗前后血压及血脂水平比较(±s，n=42)

表1 2组患者治疗前后血压及血脂水平比较(±s，n=42)

注:与治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与贝那普利组比较，△△P＜0.01

治疗后

2.2 胰岛素敏感性和hs-CRP的变化 2组患者治疗后FPI和hs-CRP水平较治疗前降低(P＜0.05)，ISI均较治疗前有显著升高(P＜0.05)，但联合组变化更明显(P＜0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后FPG、FPI、hs-CRP水平的比较(±s，n=42)

表2 2组患者治疗前后FPG、FPI、hs-CRP水平的比较(±s，n=42)

注:与治疗前比较，﹡﹡P＜0.01;与贝那普利组比较，△△P＜0.01

2.3 对血液介导的内皮依赖性血管舒张功能的影响2组患者治疗后肱动脉内径的基础值及血流介导的内皮依赖性舒张功能较治疗前明显改善(P＜0.01);治疗后2组间比较，联合组改善更明显(P＜0.01)，见表3。

2.4 其他指标及不良反应观察 2组患者肝肾功能治疗前后无变化，体质量指数也未见改变。未出现不良反应，无退出试验病例。

表3 2组患者治疗前后内皮功能的比较(±s，n=42)

表3 2组患者治疗前后内皮功能的比较(±s，n=42)

注:与治疗前比较，﹡﹡P＜0.01;与贝那普利组比较，△△P＜0.01

组别 肱动脉内径基础值(mm) FMD(%)贝那普利组 治疗前 3.78±0.65 4.41±0.25治疗后 4.11±0.42＊＊ 8.14±0.52＊＊联合组 治疗前 3.65±0.61 4.22±0.41治疗后 4.56±0.55＊＊△△ 8.84±4.98＊＊△△

3 讨论

在老年高血压受试列队中，正如所预期的因果关系，采用贝那普利治疗可显著降低血压，联合阿托伐他汀治疗可以对降压、降脂更为显著，尤其对改善血管内皮、保护心脑肾靶器官显出叠加效应，且不良反应无明显增加［1-2］。

最近研究认为，覆盖血管内膜面的内皮细胞能生成、激活和释放各种血管活性物质，如一氧化氮、前列环素、内皮素、内皮依赖性血管收缩因子等，均可调节心血管功能。老年高血压患者内皮功能受损，内皮依赖性血管扩张作用减弱［3-4］。据文献报道，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)贝那普利及他汀类药物均能有效降低血压及改善血管内皮依赖性舒张功能［2，5］。本组资料观察结果显示，老年高血压患者内皮依赖性功能受损，经贝那普利和阿托伐他汀联合治疗12周后肱动脉内皮依赖性舒张功能明显改善。

研究显示，C反应蛋白(CRP)在老年高血压患者高于正常人群，并且与高血压及其并发症相关。本研究观察到2组治疗后hs-CRP均有下降，可能与下列因素有关:ACEI抑制由AngⅡ介导的刺激生长因子、细胞因子及趋化因子的产生和释放［2，6-7］。降低血压可以降低血清中的hs-CRP水平。同时，他汀类药物具有较强的抗炎症反应作用，更大程度地降低炎症标志物水平。抗炎作用独立于其降脂作用，这一作用有可能与其阻断胆固醇合成中的类异戊二稀中间体有关;后者是几种具有生物学活性的物质，参与黏附分子，G蛋白的合成和修饰，以及平滑肌细胞的增生［4］。本研究显示，贝那普利联合阿托伐他汀，对降低hs-CRP、保护靶器官有叠加效应。

现在已知，胰岛素抵抗是高血压和2型糖尿病发生的共同病理生理基础。多数学者认为，胰岛素抵抗引起继发性高胰岛素血症，后者使肾水钠再吸收增强，交感神经活性亢进，动脉弹性减退，从而使血压升高［8］。老年高血压患者ISI降低，表明老年高血压患者存在胰岛素抵抗［9］。高胰岛素血症和胰岛素抵抗是引起高血压的危险因素。贝那普利为不含羟基的强效、长效的ACEI，具有降低血浆胰岛素水平，并能改善胰岛B细胞功能的作用［10］。本组42例患者使用贝那普利后FPI下降，ISI增加，提示贝那普利具有改善高血压患者胰岛素抵抗的作用。阿托伐他汀同样可使FPI下降，ISI增加，提示它也具有改善高血压患者胰岛素抵抗作用，其机制可能与他汀类药物降低内皮素、改善内皮功能、扩张小动脉、增加骨骼肌血流量、提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性、从而改善周围组织对葡萄糖的利用有关［3］。

综上所述，本研究显示了联合应用贝那普利和阿托伐他汀，可以改善血管内皮舒张功能，降低炎症，保护血管，改善胰岛素抵抗，对肝肾功能无不利影响，不良反应较少，患者耐受性好，对老年高血压患者具有良好的适应性，尤其适应合并糖耐量降低的患者。

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