早期2型糖尿病肾病患者成纤维细胞生长因子水平的变化及意义

罗俊华，李曙平，吴娜（广州军区武汉总医院干部病房一科，武汉 430070）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最常见、多发的并发症，也是DM 致死的主要原因。在DN 早期，患者常无典型的临床表现。一旦出现肾组织实质性损伤，很难阻止DN 进一步发展。当进入DN 终末期时，只能接受肾脏替代治疗。DN 早期病变一般是可逆的，故早发现、早诊断、早干预治疗对DN 具有非常重要的意义。成纤维细胞生长因子（FGF－23）是新近发现的一种钙（Ca）、磷（P）代谢重要的调节因子，与慢性肾脏病（CKD）的发生、发展息息相关，近年来的研究发现，FGF－23升高可作为预测CKD 进展的有效指标［1］。本研究通过分析2型糖尿病（T2DM）患者外周血FGF－23水平的变化，探讨FGF－23作为2型糖尿病肾病（T2DN）早期诊断生物学标志物的可能性。

1 资料与方法

1.1 一般资料2012年3月至2013年11月本院门诊及住院治疗的T2DM 患者98例，诊断标准符合1999年世界卫生组织（WHO）推荐的T2DM 诊断标准，其中男52例，女46例，年龄32～65岁，平均（49.2±7.1）岁。以上患者均无严重基础性疾病及重要脏器疾病；无恶性肿瘤、糖尿病急性代谢紊乱、酮症酸中毒等急性并发症；未使用环孢素和糖皮质激素等免疫抑制剂及未服用钙片、活性VitD、磷结合剂等药物；未使用肾毒性药物。根据国际通用的Mogensen分期标准结合尿微量清蛋白排泄率（UAER）及血清肌酐（SCr）将上述患者分为3组：A组（单纯DM组）31例为UAER＜30 mg／24h，SCr＜132.6μmol／L，其中男17例，女14例，年龄（48.4±5.1）岁，体质量指数（BMI）（26.1±6.8）kg／m2，平均动脉压（MAP）（99.4±22.3）mm Hg；B组（早期DN组）34例为30 mg／24 h≤UAER＜300mg／24h，SCr＜132.6μmol／L，，其中男19例，女15例，年龄（50.5±6.7）岁，BMI（25.9±7.2）kg／m2，MAP（98.2±23.1）mm Hg；C组（临床DN组）33例为UAER≥300 mg／24h或SCr≥132.6μmol／L，其中男18例，女15例，年龄（51.8±6.2）岁，BMI（26.3±7.1）kg／m2，MAP（100.5±20.5）mm Hg。另选择同期体检健康者30例作为健康对照组，其中男16例，女14例，年龄（48.5±5.3）岁，MAP（97.7±18.3）mm Hg。本研究符合广州军区武汉总医院伦理委员会所制订的伦理学标准并获得批准，受试者均签署知情同意书。上述各组在年龄、性别、BMI、血压等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测指标采用全自动生化仪检测血P、血Ca，并计算P×Ca，根据年龄、性别和SCr按照改良的MDRD 公式估算肾小球滤过率（eGRF）［2］，采用颗粒增强透射免疫比浊法检测CysC水平，酶联免疫吸附试验检测FGF－23水平（试剂盒均购自武汉博士德生物工程公司，按试剂盒说明操作）。

1.3 统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，若两组方差不齐，采用校正后的t检验。计数资料以率表示，比较采用χ2检验，相关性分析采用Spearman 等级相关系数法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P 水平及Ca×P值的比较各组T2DM 患者FGF－23、CysC 明显高于健康对照组，eGFR 明显低于健康对照组（P＜0.05）；与单纯DM组比较，早期DN组FGF－23、CysC 明显升高，eGFR 明显降低（P ＜0.05）；临床DN组与早期DN组比较，FGF－23、CysC进一步升高，eGFR 进一步降低，差异具有统计学意义（P＜0.01）。血Ca、血P在健康对照组、单纯DM组及早期DN组中差异无统计学意义（P＞0.05），临床DN组血P 及Ca×P值则明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 各组FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P水平及Ca×P值的比较（）

表1 各组FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P水平及Ca×P值的比较（）

注：与健康对照组比较，﹡P＜0.05；与A组比较，△P＜0.05；与B组比较▲P＜0.01。

2.2 FGF－23水平与其他检测指标的相关性 DN 患者FGF－23水平与CysC、P呈正相关，Spearman相关系数分别为0.179（P＜0.01）、0.125（P＝0.0094），与eGFR 呈负相关，Spearman相关系数为－0.384（P＜0.01），与年龄、BMI及MAP、Ca无相关性，Spearman相关系数分别为0.085（P＝0.0840）、0.072（P＝0.0942）、0.091（P＝0.0634）、0.087（P＝0.0812）。

3 讨论

DN 是糖尿病微血管并发症之一，也是导致终末期肾脏疾病（ESRD）的常见原因。DN 早期，即在临床DN 出现之前，大部分患者症状不明显，若在这一阶段能有效地控制血糖、血脂、血压等，仍有希望阻止病情进一步发展［3］。一旦进入临床DN期，病变则难以逆转，最终导致ESRD 甚至死亡，因此早诊断、早治疗，对延缓DN 的发生与发展有重要意义。目前临床上常用微量蛋白尿，SCr清除量和SCr水平等来判断DM 患者的肾功能，但这些指标在临床应用中均存在一定的缺陷。同位素标记物清除率可以很好地反映eGRF［4］，但需要特定的仪器，且某些特殊人群如妊娠早期妇女不宜接受测定。本研究通过分析T2DM 患者外周血FGF－23水平的变化，探讨FGF－23是否适合成为DN 早期诊断和病情预警的生物学标志物。

FGF－23是新近发现的一种重要调P 因子，由肾外组织（如骨组织等）产生，经过血液循环到达肾脏，并通过肾组织上的FGFRs及Klotho发挥其生物活性［5］。FGF－23在肾脏中的主要作用为调节P 的重吸收和生产1，25（OH）2D［6］。同时FGF－23也受到P的调节，持续的高磷血症能有效刺激FGF－23的产生。研究表明，FGF－23与CKD 的发生、发展息息相关。在CKD 患者中，FGF－23的升高早在血P变化之前，且FGF－23的水平随着肾功能的恶化而逐渐增加。在eGFR 刚刚开始受损（CKD2～3期）时，FGF－23分泌开始增加。而 在CKD－5期以后，FGF－23的水平已经达到健康人的100倍以上［7］，因此FGF－23升高可作为预测CKD 进展的有效指标。但目前关于FGF－23的水平与DN 发生、发展的相关性报道，国内尚不多见。

本研究分析了不同肾功能状态下T2DM 患者外周血FGF－23水平。结果发现，在T2DN 早期，血Ca、P 尚处于正常水平，FGF－23就开始升高，且随着病情进一步发展，FGF－23继续升高，临床DN 期FGF－23水平与早期DN 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），与国外文献［8－9］报道一致。提示FGF－23可以作为T2DN 早期诊断及预测病情的生物学标志物之一。考虑DN 患者FGF－23升高的原因可能有以下几点：首先早期DN 时，klotho表达降低［10］，导致FGF－23代偿性升高；其次骨FGF－23在早期DN 时表达增加，血浆FGF－23水平可能随之增加［11］；另外在早期DN 时，FGF－23作为肾小球数量减少时稳定血P水平的调控因子而升高。

近年来CysC 作为反映GFR 变化的理想内源性标志物，已被广泛用作早期肾功能损害的指标之一。多项研究证明，CysC是一种能早期发现DM 肾损伤的生物标记［12－13］。本研究结果亦显示，早期DN组CysC 明显高于健康对照组，临床DN组CysC 明显高于早期DN组，其变化与血FGF－23的一致。从相关性方面分析发现，T2DN 患者FGF－23水平与CysC 呈正相关，与eGFR 呈负相关，与年龄、BMI及MAP、Ca无相关性。以上结果进一步表明FGF－23与T2DN 的发生、发展密切相关。

综上所述，早期T2DN 患者外周血FGF－23水平的升高早于Ca和P 的变化，且随T2DN 进展，FGF－23水平逐渐升高，FGF－23可作为早期T2DN 诊断的有效指标之一，并可成为T2DN 进展的预测指标，值得临床推广。

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