补肝益肾方对高血压病早期肾损害尿微量蛋白及一氧化氮和内皮素的影响

高 陆

(天津市南开医院心内二科，天津，300000)

高血压是常见慢性疾病之一，随着近年来我国居民年龄结构、生活方式等因素的变化，其发病率、就诊率明显增高，但其血压控制达标率却并不满意[1]，如长期控制不佳，易导致心、脑、肾等靶器官损伤而严重危害患者身体健康。高血压肾损害是其所致靶器官损伤的重要内容，是终末期肾病的第2大诱因[2]，因此早期诊断、防治高血压肾损害有着重要临床意义。本研究旨在观察中药补肝益肾方对高血压病早期肾损害患者尿微量蛋白、血浆一氧化氮(NO)及内皮素(ET)的影响，以探讨其疗效及机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我科2010年9月至2013年9月期间收治的164例高血压病早期肾损害患者按数字表法随机分为对照组和治疗组各82例。对照组:男51例，女31例;年龄43～81岁，平均(63.7±8.4)岁;高血压病程4～18年，平均(9.6±3.7)年。治疗组:男47例，女35例;年龄41～84岁，平均(64.2±9.1)岁;高血压病程5～21年，平均(10.1±4.2)年。2组患者性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 诊断标准 1)参考《中国高血压防治指南2010》[3]确诊为原发性高血压;2)符合《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》[4]中关于慢性肾脏疾病的第1～2期诊断标准及肝肾阴虚证辨病辨证依据;3)高血压病程明显长于慢性肾脏疾病病程;1.3 纳入标准 1)符合诊断标准;2)入组前血压控制不达标;3)近期(1个月)内未应用血管紧张素受体阻断剂(ARB)或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI);4)对本研究治疗方案知情同意。

1.4 排除标准 1)伴其他系统严重慢性疾病或肿瘤;2)对ARB类药物有明显禁忌或不耐受;3)不能戒除烟、酒等不良嗜好者;4)精神、智力障碍或治疗依从性极差者。5)由糖尿病、原发性肾病等其他疾病诱发的慢性肾衰竭。

1.5 治疗方法 2组患者均要求改善生活行为方式、戒除不良嗜好。对照组给予厄贝沙坦片(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字:J20080061)150 mg/d，晨起顿服，14 d后血压不达标者(低于140/90 mmHg)改用厄贝沙坦氢氯噻嗪片(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字:J20080042)150 mg/d，晨起顿服，14 d后血压仍不达标者加用苯磺酸左旋氨氯地平片。治疗组在对照组降压治疗方案上联合补肝益肾方:方药组成:黄芪45 g、吴茱萸15 g、山药15 g、淫羊藿15 g、枸杞子15 g、麦冬12 g、丹参15 g、桃仁12 g、牛膝12 g，头晕甚者加天麻15 g、钩藤 12 g，大便干结者加石决明15 g、大黄9 g，面紫心悸者加川芎15 g、红花12 g;1剂/d，水煎400 mL早晚分两次温服;7 d复诊1次，辨证微调方药。2组均以28 d为1个疗程，连续治疗3个疗程后评价疗效。

1.6 观察指标 2组患者治疗前、后均以无创24 h动态血压监测仪观察2组24 h平均收缩压(24 hSBP)、24 h平均舒张压(24 hDBP)、24 h收缩压变异系数(SBPCV)、24 h舒张压变异系数(DBPCV)等血压指标;同时留取晨起空腹尿液测定微量白蛋白(mALB)、α1－微球蛋白(α1－MG)、β2－微球蛋白(β2－MG)、转铁蛋白(TRF)等尿微量蛋白含量，抽取晨起空腹肘静脉血测定内皮素－1(ET－1)、一氧化氮(NO)等血清水平。

1.7 统计学方法 所得数据使用SPSSl5.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＞0.05为差异无统计学意义，P＜0.01为差异有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 2组动态血压指标对比 2组24 hSBP、24 hDBP、SBP 24 hCV、DBP 24 hCV等动态血压指标数据见表1。

表1 2组动态血压指标对比(±s)

表1 2组动态血压指标对比(±s)

注:与对照组对比，t=1.7739，P ＞ 0.05，t=0.5552，P ＞ 0.05，t=0.2919，cP ＞0.05，dt=0.2442，dP ＞ 0.05，et=1.9171，eP ＞ 0.05，ft=1.7813，fP ＞0.05，gt=3.1078，gP ＜ 0.05，ht=3.3097，hP ＜ 0.05，组内对比，it=18.3445，iP ＜0.05，jt=16.9207，jP ＜ 0.05，kt=1.8813，kP ＞ 0.05，lt=1.9243，lP ＞ 0.05，mt=21.9173，mP ＜0.05，nt=18.5926，nP ＜0.05，ot=5.1116，oP ＜0.05，pt=4.8654，pP＜0.05。

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2.2 2组尿微量蛋白对比 2组mALB、α1－MG、β2－MG、TRF等尿微量蛋白数据见表2。

表2 2组尿微量蛋白对比(mg/L，±s)

表2 2组尿微量蛋白对比(mg/L，±s)

注:与对照组对比，at=1.0844，aP ＞ 0.05，bt=0.9568，bP ＞ 0.05，ct=0.5118，cP ＞0.05，dt=0.3241，dP ＞ 0.05，et=5.9430，eP ＜ 0.05，ft=5.8880，fP ＜0.05，gt=4.9110，gP ＜ 0.05，ht=2.7547，hP ＜ 0.05，组内对比，it=7.8109，iP ＜0.05，jt=9.7082，jP ＜ 0.05，kt=3.9109，kP ＜ 0.05，lt=3.9638，lP ＜ 0.05，mt=14.0547，mP ＜0.05，nt=15.0971，nP ＜0.05，ot=7.5895，oP ＜0.05，pt=6.6675，pP＜0.05。

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2.3 2组ET－1、NO血清水平对比 具体数据见表3。

表3 2组ET－1、NO血清水平对比(±s)

表3 2组ET－1、NO血清水平对比(±s)

注:与对照组对比，at=1.3491，aP ＞ 0.05，bt=13.7121，bP ＜ 0.05，ct=0.4572，cP ＞ 0.05，dt=6.1665，dP ＜ 0.05，组内对比，et=8.5461，eP ＜ 0.05，ft=16.9275，fP ＜0.05，gt=8.9329，gP ＜0.05，ht=15.0010，hP ＜0.05。

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3 讨论

高血压肾损害发病机制较为复杂，目前认为其主要可能机制为:1)血管活性物质失衡。长期高血压状态可损伤小动脉内皮功能，尤其肾及肾小球小动脉损伤后ET－1、转化因子β等血管源性收缩因子释放明显增加而NO等舒张因子合成减少，进而出现肾小动脉硬化逐渐发展为肾功能损伤[5]。2)血液动力学改变。高血压状态直接诱发的肾小动脉痉挛，及其继发的肾小动脉硬化可导致肾小动脉管腔狭窄，肾单位血流量减少，出现缺血样损伤[6]。高血压肾损伤出现后，如不及时干预可进一步加重高血压，二者互为恶化因素，最终进展为终末期肾病或其他靶器官损伤，因此应对其积极治疗，以延缓其进展。现代医学对本病治疗主要以早期诊断、积极控制血压达标为主，ACEI、ARB类降压药物可阻断肾素－血管紧张素系统(RASS系统)而成为高血压肾损伤患者首选降压药物，但由于ACEI有较高风险诱发干咳[7]，耐受性较低，因此ARB类药物应用逐渐广泛。ARB类药物通过选择性抑制血管紧张素Ⅱ受体介导的生理、病理效应而起到控制血压、改善肾小球高滤过状态、保护血管内皮等效果，厄贝沙坦为其常用制剂，半衰期约11 h，药效平稳，更利于稳定降压，其复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪片起效更快，降压疗效更佳[8]，因此本研究以其作为首先降压药物。但现代医学对本病治疗也仅限于此，无进一步特效方案，因此笔者近年来尝试以中医药辅助治疗以求进一步改善患者预后。

高血压类属于中医学之“眩晕”之病，其发病多因机体阴阳失调，气机逆乱，血液运化失机，清窍失养所致，初起发病以“瘀”为主[9]，久病则肝肾亏虚，气化无力，固摄无权，精微下泄，成“肾劳”之病，即高血压肾损害，故本病治疗应以补肝益肾、活血通络为大法。笔者自拟补肝益肾方以黄芪升清阳、补肾气、摄精微、泄浊邪为君，现代研究发现[10]黄芪对机体血液高凝状态、免疫机制、肾功能损伤、肾小球硬化等均有明显改善作用。吴茱萸补肝益肾、山药健脾固肾、淫羊藿补肾壮阳，三者共为臣药，增君药益肾培元之力，枸杞子、麦冬滋肝养肾，丹参、桃仁活血祛瘀，共佐君臣阴中求阳、通络泄浊，牛膝活血化瘀、引药下行兼为佐使，诸药合用，可收标本兼治之功。

24 h动态血压通过对患者血压连续监测，评估患者血压动态波动变化及升高程度，在高血压的诊断、评估方面较传统血压测量方式有着明显优势。相关前瞻性研究发现，24 h平均血压是评估高血压患者心血管事件风险的重要指标，而血压变异性对高血压患者的预测意义近年来被认为更优于24 h平均血压，变异性越高，患者满足机体血液供应时血压波动程度越大，对靶器官可能造成更大损伤[11]。本研究数据显示，2组患者治疗后24 h评价血压均明显下降，且2组治疗后无统计学意义，说明2组患者血压均得到良好控制，但治疗组血压变异系数较对照组明显改善，提示补肝益肾方控制血压更为平稳。

尿mALB是反应早期肾脏损害的灵敏指标，阳性表现先于尿常规检查，其24 h定量检测是目前确诊早期肾脏损害的主要依据，但由于采样繁琐，应用有所受限[12]。α1－MG由淋巴细胞和肝脏合成，游离体经肾近曲小管重吸收和代谢后仅约1%自尿液排出，而结合体不能通过肾小球滤过[13]，β2－MG主要由淋巴细胞合成，可通过肾小球滤过但基本全部经肾近曲小管重吸收或分解[14]，故 α1－MG、β2－MG 在健康人群尿液中仅能微量检出，当二者尿含量明显增高时可敏感提示肾小球滤过功能或(和)肾近曲小管重吸收和代谢功能损伤。TRF由肝脏合成，其自身带负电荷因此不能通过肾小球滤过膜，健康人群中其尿含量极少，当膜电荷屏障功能受损伤时其可进入尿液而被大量检出，故其尿含量与肾小球滤过膜选择屏障功能成负相关[15]。ET－1为血管源性收缩因子，NO为血管源性舒张因子，二者均为血管活性物质，其合成异常改变在肾小动脉硬化中起着关键因素。本研究数据显示，2组 mALB、α1－MG、β2－MG、TRF等尿微量蛋白含量及ET－1血清水平均较治疗前下降，NO血清水平均较治疗前升高，而治疗组改善更为明显，提示补肝益肾方可明显减少尿微量蛋白排泄，改善血管活性，抑制病情进展。

总之，补肝益肾方治疗高血压病早期肾损害，可平稳控制血压，减少尿微量蛋白排泄，抑制ET－1释放，提高NO合成，改善血管活性，抑制病情进展。

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