乳腺癌151例分子亚型临床与病理特点

陕西省铜川矿务局中心医院（铜川727000） 张改华 杜文英

乳腺癌是一种高度分子异质性疾病，相同形态学肿瘤之间可能具有完全不同的临床及病理特点，正是因为这种分子生物学的差异使得其具有不同的治疗反应性及预后差异性。2000年Perou等人［1］首次利用基因芯片检测了65例乳腺癌标本，依据基因表达谱的差异将乳腺癌分为了四种分子亚型，这就更有利于指导乳腺癌的个体化治疗及预测临床预后。本文旨在通过分析65例乳腺癌病历资料，了解不同分子亚型乳腺癌的临床与病理特点，在前人的研究报道基础上添加了乳腺癌分子亚型的月经与家族史状况，以期更好的反映分子亚型的临床与病理特点，指导乳腺癌的个体化治疗与最大程度的准确预测预后。

资料与方法

1 一般资料 收集陕西铜川矿务局中心医院外科、肿瘤科2006年1月至2012年12月确诊的乳腺癌病例151例，均为女性，年龄27～81岁，中位年龄51岁，每一位患者均经病理证实，都有完整的临床资料。

2 分 组 根据乳腺癌病理组织中ER、PR、HER2情况划分分子亚型［2］：Luminal A型乳腺癌（ER+，和（或）PR+，HER2-）、Luminal B型乳腺癌（ER+，和（或）PR+，HER2+）、HER2过表达型乳腺癌（ER-，PR-，HER2+）和Basal-Like型乳腺癌（ER-，PR-，HER2-）。ER、PR阳性标准［3］：细胞免疫组化显示，无论细胞质或细胞膜超过10%肿瘤细胞表达激素受体标记，则属阳性。HER2阳性的标准：免疫组化染色0或1个（+）为阴性，3个（+）为阳性，2个（+）者则用荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）进行验证存在基因拷贝数扩增者，则认定为阳性，否则认为阴性。

3 观察指标 四型乳腺癌患者的分布比率、发病年龄、肿块大小、病理类型、淋巴结转移情况、月经情况、家族史情况。

4 统计学方法 采用SPSS10.0统计学软件，计数资料采用卡方检验，检验水平ɑ=0.05.

结 果

1 乳腺癌分子亚型的分布状况：本文结果显示，在151例乳腺癌病例中，Luminal A型所占比例最大，共79例，占总数的52.3%；Luminal B型乳腺癌与HER2过表达型乳腺癌所占比例最小，Luminal B型乳腺癌共20例，占总数的13.2%；HER2过表达型乳腺癌共22例，占总数的14.6%；Basal-Like型乳腺癌所占比例居中，共30例，占总数的19.9%。

2 各亚型乳腺癌的发病年龄：Luminal A型患者年龄分布在28～81岁，平均年龄为54.01岁。Luminal B型患者年龄分布在33-67岁，平均为47.57岁。HER2过表达型患者年龄分布在27～60岁，平均为45.32岁。Basal-Like型患者年龄分布在27～80岁，平均为49.71岁。并对各年龄段在各组乳腺癌的构成比进行分析，在40～59岁这一年龄段各组所占的比例较大，共83例，占总数的55%。其中，40～49岁者占25.8%，50～59岁者占29.2%。以35岁为界将各组病例分成两组进行分析，在四型乳腺癌中，Basal-Like型乳腺癌年轻者所占的比例大；在≥35岁年龄段中，Luminal A型乳腺癌患者所占比例最大，见表1。

3 各亚型乳腺癌的月经状况：对各组乳腺癌的月经状况进行分析，在各型乳腺癌患者中，已绝经者所占比例高，共87例，占总数的57.6%。其中，Basal-Like型乳腺癌绝经前者的比例最高，占60%；而在四型乳腺癌中，Luminal A型乳腺癌绝经后者所占比例最大，占总数的67.1%，其次是Luminal B型乳腺癌，占总数的60.0%。组间比较，有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 各亚型乳腺癌的发病年龄及月经状况（%）

4 各亚型乳腺癌的淋巴结转移情况：四型乳腺癌患者中，淋巴结阴性者共80例（占总数的53.0%）高于淋巴结阳性者共71例（占总数的47%），其中，HER2过表达型乳腺癌和Basal-Like型乳腺癌淋巴结阳性比例为54.5%及53.3%，高于Luminal A型乳腺癌和Luminal B型乳腺癌，比例分别是43%及50%。两者比较，据有统计学意义（P＜0.05）。在淋巴结阳性的病例中，以淋巴结转移数目3枚为界，进行组间比较，具有统计学意义（P＜0.05）。在淋巴结转移数目≤3枚的病例中，Luminal A型乳腺癌所占比例最高；进一步对淋巴结转移数目＞3枚的病例进行分析，发现Luminal B型乳腺癌淋巴结转移数目≥10枚者所占比例最高；HER2过表达型乳腺癌淋巴结转移数目4～9枚者的比例最高，见表2。

表2 各亚型乳腺癌的淋巴结转移情况（%）

5 各型乳腺癌的肿瘤最大径情况：根据肿瘤的最大径，以2.0cm为界进行分析，在四型乳腺癌中，Lu-minal A型和Luminal B型乳腺癌在肿瘤最大径≤2cm所占的比例较大，分别为51.9%及55.0%；而在＞2.0cm乳腺癌中，四型乳腺癌中，肿瘤最大径大于5.0cm者所占比例均较小，在肿瘤最大径≤5cm中，HER2过表达型和Basal-Like型中所占的比例较大，分别为72.7%及70.0%。两者比较，据有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 各型乳腺癌的肿瘤最大径情况（%）

6 各型乳腺癌家族史状况：乳腺癌家族史指至少有一个一级亲属的乳腺癌患者。在四型乳腺癌患者中，在Basal-Like型乳腺癌中有家族史所占的比例较高。组间比较，据有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 各亚型乳腺癌的家族史状况（%）

讨 论

随着分子生物技术的发展，如今对乳腺癌分子亚型的研究日益深入，已经成为研究的重点，从而更有助于指导乳腺癌的个体化治疗及预测乳腺癌复发转移风险。不同分子亚型的乳腺癌在临床与病理上存在很大差异，因此从分子水平上对乳腺癌进行分析，以便更精确的认识乳腺癌的生物学行为，估计预后，选择和探索更有针对的个体化治疗方案。

1 各型乳腺癌的分布：有文献报道［4］记载，在各型乳腺癌中，Luminal A型所占比例最高，约50%左右，Basal-Like型约占20%左右，Luminal B型和HER2过表达型所占比例较小。本组研究数据显示四型乳腺癌中，Luminal A型所占的比例最高，占总数的52.3%；Basal-Like型占总数的19.9%；Luminal B型和HER2过表达型所占的比例较小，分别占总数的13.2%和14.6%，与以往文献报道基本一致。从分子水平上说，造成这种分布差异的原因可能在于各种分子观测指标的在乳腺癌中表达率的不同。乳腺癌中ER总阳性表达率为60%～70%，PR阳性表达率与ER基本相同［6］，约50%～70%，而Luminal A型高表达ER，所以所占比例较高；而HER-2的阳性表达率约20%～30%［5］，Luminal B型乳腺癌表达ER但又同时表达Her-2，所以所占的比例较小；HER2过表达型只有 Her-2的表达，无ER、PR的表达，故分布较少；Basal-Like型因无阳性表达，所占比例居中。

乳腺癌属于激素敏感性肿瘤，体内雌激素水平的异常上升，是刺激乳癌细胞增生的主要因素之一。内分泌治疗的机理是改变肿瘤生长所需的内分泌环境，临床上采取清除雌激素或抑制其作用的方法，而达到肿瘤消退治疗的目的。Luminal A型和Luminal B型因激素受体阳性，可采取内分泌治疗，降低复发转移风险。HER2过表达型因Her-2过表达，可采取分子靶向治疗提高患者的预后。Basal-Like型乳腺癌因ER-，PR-，HER2-，又称三阴性乳腺癌，内分泌及分子靶向治疗无效，但研究表明Basal-Like型乳腺癌对化疗的敏感性高于其他类型乳腺癌，所以Basal-Like型乳腺癌可采取以化疗为主，放疗及其他治疗为辅的综合治疗，以期提高疗效降低复发转移风险。

2 各型乳腺癌的年龄、月经、淋巴结、肿瘤最大径、家族史状况：从发病年龄看，本文观察结果为在Luminal A型乳腺癌中患者发病年龄较大，≥35岁者所占的比例为92.4%，同时绝经后患者所占的比例最高，占67%；Basal-Like型乳腺癌患者发病年龄较小，同时绝经前者的比例亦最高，占60%。月经状况上，Basal-Like型和HER2过表达型乳腺癌在绝经前者所占的比例亦最高，而在Luminal A型乳腺癌及Luminal B型乳腺癌在绝经前者所占的比例较低。就临床而看，发病年龄越低，更易出现淋巴浸润，发生肺、脑转移，故认为Basal-Like型在乳腺癌分子亚型中预后较差，复发转移风险大。

淋巴结转移情况，Luminal A型和Luminal B型淋巴结阳性率低于HER2过表达型及Basal-Like型。Luminal A型患者中淋巴结转移数目1-3枚的比例最高，HER2过表达型患者中淋巴结转移数目4-9枚的比例最高，Luminal B型患者中淋巴结转移数目＞10枚的比例最高。可见HER2过表达型患者和Luminal B型患者多枚淋巴结转移率高。Hutter等认为淋巴结转移及淋巴结转移数目是影响乳腺癌预后的决定因素之一，淋巴结若无转移者预后则好，一旦出现转移者则预后差，且转移数目越多，患者预后越差。

从肿瘤最大径来看，本文结果表明在Luminal A型和Luminal B型乳腺癌中肿瘤最大经≤2cm所占的比例较大，而在HER2过表达型和Basal-Like型乳腺癌中肿瘤在最大径在＜2cm≤5cm所占的比例最大。一般认为，原发肿瘤最大径越大，发生浸润可能性越大，所以HER2过表达型和Basal-Like型乳腺癌较Luminal A型和Luminal B型复发转移的风险大。乳腺癌患者生存期长短可因原发肿块大小不同而呈台阶式改变。Carter等人研究了24740例乳腺癌的患者资料后发现，肿瘤的直径≤2cm患者，不论有无淋巴结的转移，5年总生存率为91.3%，而2～5cm患者为79.8%，＞5cm患者则为62.7%。

从家族史来看，在Basal-Like型乳腺癌中，有家族史者所占的比例大，而乳腺癌有家族史的患者常伴随乳腺癌易感基因BRCAI的突变，是Basal-Like型乳腺癌预后不良的因素之一。

综上所述，Luminal A型和Luminal B型乳腺癌对内分泌治疗敏感，较HER2过表达型和Basal-Like型乳腺癌的预后好，同时复发转移风险低。但Luminal B型患者中淋巴结转移数目多者所占比例高，而从分子学上，Her-2阳性型复发转移风险明显增加，使得Luminal B型乳腺癌比Luminal A型的预后差，复发转移风险增加。HER2过表达型乳腺癌淋巴结转移数目多者所占比例大，肿瘤直径大，所以预后较Luminal A型和Luminal B型差，复发转移风险大。但因对靶向治疗敏感，与Basal-Like型乳腺癌相比预后较好，复发转移风险低。Basal-Like型乳腺癌发病年龄小，绝经前患者所占比例大，淋巴结阳性率高，肿瘤直径大，有家族史者所占的比例大，同时对内分泌及分子靶向治疗无效，提示Basal-Like型乳腺癌预后最差，复发转移风险最大。对不同亚型乳腺癌临床与病理特点研究，可有效的指导乳腺癌的个体化治疗及预测患者预后。

［1］Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al.Molecular portraits of human breast tumours［J］.Nature，2000，406（6797）：747-752.

［2］Mattvande Riji，Charles M Perou.Expression of cytokeratins 17and 5identifies a group of breast carcinomas with poor clinical out-come［J］.Am J Patho，2002，161（6）：1991-1996.

［3］Kun Yu，Chee How Lee.Conservation of breast cancer molecular subtypes and transcriptional pattems of tumor progression across distinct ethnic populations ［J］.Clin Cancer Res，2004，10 5508-5517.

［4］Carey LA，Deesec，Sawyel，et al.The Triple negative paradox primary tumor chemosensitivity of breast cancerr subtypes［J］.Clin Cancer Res，2007，13（8）：2329-2334.

［5］Houslon SJ，Plunkell TA，Barnes DM，et al.Over-expression of HER-2is an independent marker of resistance to endocrine therapy in adanced breast cancer［J］.Br J Cancer，1999，79（7-8）：1220-1226.

［6］曾 健.癌基因C-erbB-2表达与乳腺癌生物学行为的关系［J］.广西医科大学学报，1997，14（1）：20-22.