热疗联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌临床研究＊

陕西省肿瘤医院妇瘤科（西安710061） 田小飞 刘爱兰 韩志红 王 静 贺清波 白丽华

目前中晚期的宫颈癌治疗较为困难，放疗联合铂类为基础的同步放化疗是中晚期宫颈癌的标准治疗方案［1］。治疗失败的原因主要是肿瘤局部未控及复发，如何提高中晚期宫颈癌的局部控制率，降低复发，是目前宫颈癌治疗的难题。热疗是继手术、放疗及化疗后的又一种治疗肿瘤的方法，它作为中晚期宫颈癌的一种辅助治疗手段与放化疗联合目前已应用于临床。我院妇瘤中心于2010年开始采用热疗联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌，取得了好的临床效果，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 我院妇瘤中心2010年12月至2013年12月收治的206例，经宫颈活检病理学确诊宫颈癌的初治病例患者，临床分期为Ⅱb-lllb期（2009年FIGO分期），KPS评分在80分以上，实验室检查：白细胞＞4×109／L、血小板＞100×109／L，肝、肾功能均正常，胸部CT、肝胆脾超声及骨扫描等检查证实无远处转移。206例患者随机分为热疗联合同步放化疗组（热疗组）和同步放化疗组（对照组）。热疗组103例，中位年龄47（27～70岁）岁，高分化鳞癌31例，中分化鳞癌30例，低分化鳞癌24例，腺癌15例，腺鳞癌3例；Ⅱb期27例，Ⅲa期47例，Ⅲb期29例。对照组103例，中位年龄43岁（30～70岁），高分化鳞癌34例，中分化鳞癌31例，低分化鳞癌26例，腺癌10例，腺鳞癌2例；Ⅱb期30例，Ⅲa期42例，Ⅲb期31例。两组间基线资料比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者一般资料

2 治疗方法

2.1 三维适型放疗：采用CT模拟定位，以临床检查和影像学为依据，临床靶区（CTV）包括原发肿瘤区域及盆腔淋巴结引流区，上界位于L4～L5间，下界在闭孔下缘。以CTV外放5～10mm为PTV，采用常规分割，200Gy／次，5次／周，剂量50～54Gy，外照同期行近距离后装放疗，A点剂量每次4～6Gy，共5～6次。

2.2 同步化疗：在放疗同期即开始奈达铂增敏化疗，按奈达铂40mg／m2计算，1次／周，为减轻不良反应，在周末进行，共4～6次。

2.3 热疗：采用上海华源热疗技术有限公司生产的WB-1肿瘤深部热疗机，温度控制在42～45℃，每次治疗45min，2次／周，（间隔72h）共12次，每次放疗在热疗结束2h内进行。

3 随访及疗效评价 治疗中详细观察患者的临床症状及不良反应。治疗期间每周行妇检、血常规及肝肾功能及子宫B超检查，记录不良反应和肿瘤消退情况。治疗结束时及治疗结束后1个月再次复查评价近期疗效。

按WHO实体瘤疗效评价标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD），以 CR+PR为有效（RR）；不良反应评价：按照放射治疗肿瘤协作组（RTOG）的急慢性放射反应评价标准，评价患者在治疗过程中、治疗结束时的胃肠道及骨髓抑制等不良反应。

4 统计学方法 采用SPSS13.0统计学分析软件。两组间有效率的比较用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 近期疗效 热疗组CR 82例（79.6%），PR13例，SD3例，PD0例。对照组CR 69例（66.9%），PR21例，SD18例，PD1例。有效率热疗组92.3%，对照组74.4%，两组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2 不良反应及并发症 两组的早期不良反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制和放射性肠炎，热疗组及对照组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者不良反应及并发症比较

讨 论

对于宫颈癌治疗，中晚期子宫颈癌的主要治疗手段是同步放化疗，中晚期宫颈癌5年生存率仅为63.9%［2］。其主要原因是局部未控及复发。目前放疗技术的进步，三维适型放疗能够保护直肠、膀胱等正常组织和器官，降低放射性肠炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制的发生率。

热疗是继手术、放疗、化疗及免疫治疗后的又一种治疗肿瘤的方法，利用物理能量在人体组织中所产生的热效应，使肿瘤细胞变性，坏死，进而达到治疗肿瘤［3］。热疗主要作用于细胞蛋白质，使蛋白质解聚，导致细胞结构和功能变化。临床常用的有局部热疗和全身热疗，很少单独使用，常与放化疗联合［4］。热疗能够增加肿瘤周围的血流，使肿瘤周围药物浓度增高；同时，在高温作用下，细胞膜结构发生改变，通透性增加，因此化疗药物更易透过细胞膜进入细胞内部，增加化疗疗效。热疗主要作用于处于细胞周期的S期及瘤组织中的乏氧细胞，而化疗对非S期细胞杀伤作用强，二者互补。化疗药物的应用，能与热疗产生协同作用，使化疗疗效更好。大块肿瘤组织中存在大量乏氧细胞，这部分细胞对放疗表现为抗拒，与热疗联合时，可增加肿瘤血供，减少乏氧细胞数量，对放疗起到有增敏作用［5、6］。也有研究显示，热疗能够提高肿瘤患者的免疫功能。

Lutgens等［7］回顾性分析了热疗联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌的6项大规模临床试验，结果显示同步放化疗联合热疗具有更高的完全缓解率及总生存率，复发率明显降低，而不增加3～4级不良反应，这进一步肯定了热疗在宫颈癌治疗中的价值。Franckena等［8］报道了随访12年的结果，热疗联合放疗局控率及总生存率明显高于单纯放疗组，而不增加毒副反应。

本研究通过比较热疗联合同步放化疗与同步放化疗对中晚期宫颈癌治疗的有效性及安全性。结果显示，热疗组CR 79.6%，对照组CR 66.7%，热疗组有效率92.2%，对照组有效率86.4%，差异具有统计学意义。本试验完全缓解率与Heijkoop等［9］引研究结果接近（81.4%），该研究对43例晚期宫颈癌患者行化疗及放疗辅以热疗，治疗结束时完全缓解率达81.4%，1年总生存率达79.0%。Franckena等［10］也对热疗联合放疗治疗宫颈癌进行了研究，该试验结果显示CR率77%，考虑其原因为治疗方式上存在差异较本试验略低，该试验治疗方式为热疗联合放疗，而我们采用热疗联合同步放化疗，样本数也较本试验多。同时，热疗联合放疗并未增加不良反应。本研究观察到热疗联合同步放化疗不良反应稍高于单纯同步放化疗，但差异无统计学意义。

本研究证实了热疗在晚期宫颈癌近期疗效中的作用，但随访时间短，尚待长期大样本研究的进一步证实。多学科、多手段的综合治疗是肿瘤治疗的趋势，本研究热疗联合同步放化疗提高患者近期疗效，且耐受性良好，是中晚期宫颈癌一种安全有效的治疗方式。

［1］范志刚，崔祥宾.中晚期宫颈癌同步放化疗临床研究进展［J］.实用癌症杂志，2012，27（3）：309-311.

［2］杨镇休，宋向群.局部晚期宫颈癌80例放化疗分析［J］.实用医学杂志，2012，28（18）：3059-3061.

［3］Pawlik A，Nowak JM，Grzanka D，et al.Hyperthermia induces cyto.skeletal alterations and mitotic catastrophe in p53一deficient H1299lung cancer cells［J］.Acta Histochemica，2013，115（1）：8-15.

［4］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics［J］.Ca Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

［5］Schildkopf P，Frey B，Ott OJ，et al.Radiation combined with hyperthermia induces HSP70-dependent maturation of dendritic cells and release of pro-inflammatory cytokines by dendritic cells and macrophages［J］.Radiother Oncol，2011，l0l（1）：109-115.

［6］Frey B，Weiss EM，Rubner Y，et al.Old and new facts a-bout hyperthermia-induced modulations of the immune system［J］.J Hyperthermia，2012，28（6）：528-542.

［7］Lutgens L，van der Zee J，Pils Johannesma M，et al.Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma［J］.Cochrane Datable Syst Rev，2010，l：CD006377.

［8］Franckena M，Stalpers LJ，Koper PC，et al.Long term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locally advanced cervix cancer：an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70（4）：1l76-1182.

［9］Heijkoop ST，Franckena M，Thomeer MG，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy and concurrent hyperthermia in patients、with advanced stage cervical cancer：A retrospective study ［J］.Hyperthermia，2012，（6）：554-561.

［10］Franckena M，Lutgens LC，Koper PC，et al.Radiotherapy and hyperthermia for treatment of primary locally advanced cervix cancer：results in 378patients［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，73（1）：242-250.