99TcmN－NOET SPECT亲肿瘤显像鉴别诊断甲状腺结节良恶性

刘海燕，李雁杰，王 进，胡 光，武志芳，刘建中，程 艳，卫 华，李思进*

(1山西医科大学第一临床医学院核医学科，太原 030001;2山西医科大学第一临床医学院眼科;*通讯作者，E-mail:lisj－nm@sohu.com)

近年来甲状腺结节的检出率明显增高，有时还有“甲状腺意外结节”［1］，甲状腺结节中的甲状腺癌为5%－15%，非必要的甲状腺结节手术率也显著升高［2］。超声、核医学、CT和MRI等影像学检查已经成为术前评价甲状腺结节的重要手段。18F-FDG PET或PET/CT对甲状腺结节良、恶性鉴别有重要的临床价值［3，4］。但PET/CT作为一项高端检查，检查费用比较昂贵，超过了我国多数患者的经济接受能力。SPECT和SPECT/CT临床检查费用低，仪器价格相对低，也具有较满意的图像分辨率和检测灵敏度，临床应用的价值较高，易于推广和接受。与18F相比，99Tcm制备简单，标记率高，容易获得，半衰期长。体内外研究及动物实验［5－11］显示，99TcmN-NOET是一种很有前途的非特异性亲肿瘤显像剂，它有许多99Tcm－MIBI和201Tl无法比拟的优点，很有开发应用潜力。目前国内外尚未见99TcmNNOET用于甲状腺癌显像的研究报道。因此，本课题旨在初步探讨其在诊断甲状腺“冷、凉”结节良恶性的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2007－03～2008－02在我科行99甲状腺扫描显示为单个“冷、凉”结节的33例患者行99TcmN-NOET显像，显像后2周内行手术，根据术后病理结果分为恶性组(组1，G1)和良性组(组2，G2)。经t检验两组间年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。良恶性分组的临床资料见表1。

表1 良恶性分组的临床资料Table 1 Clinical data of benign and malignant patients

1.2 显像方法

1.2.1 显像仪器 美国ADAC公司Vertex双探头SPECT，配平行孔低能高分辨率准直器，能峰设为140 keV，窗宽设为±20%。

1.3 判断标准

1.3.1 肉眼分析 在胸部平面和断层图像中肺部异常放射性浓聚灶为肺恶性肿瘤;胸部平面和断层图像可见胸腔内放射性分布均匀，两侧基本对称或呈局限性放射性稀疏、缺损为肺良性病变。

1.3.2 半定量分析 根据统计学中单侧估计95%参考值范围的方法，取同一时间段、同一病种恶性组T/N值(－1.64s)和良性病变组 T/N值(+1.64s)的平均值为阈值，判断肿块的良恶性。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 图像的肉眼分析结果

16例甲状腺癌的患者，14例有NOET填充(图1)，2例为NOET部分填充(图2)，其中1例进行了MIBI显像，显示放射性填充。16例甲状腺癌NOET评分2分10例，3分6例，总得分为38分。17例良性病变中，15例为NOET阴性(图3)，2例假阳性病例为周边填充，中央未见填充，其中1例进行了MIBI显像，未见填充。肉眼分析结果见表2。

2.2 图像的半定量分析结果

NOET的甲状腺癌 T/N 值为1.57±0.38，甲状腺腺瘤为1.05±0.36，NOET良恶性组间比较差异有统计学意义(t=16.095，P＜0.001)。ROI分析以甲状腺癌T/N值和良性病变组T/N值的平均值为阈值，用来判断肿块的良恶性。故NOET显像以1.3［(1.57－0.38+1.05+0.36)/2］为判断良恶性阈值。

3 讨论

甲状腺癌是颈部最常见的恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%。近年来甲状腺结节的检出率明显增高，甲状腺结节中的甲状腺癌为5%－15%，非必要的甲状腺结节手术率也显著升高［2］。超声、核医学、CT和MRI等影像学检查已经成为术前评价甲状腺结节的重要手段。

图1 甲状腺滤泡状癌患者NOET和MIBI显像均为明显填充Figure 1 NOET and MIBI imaging showed significant filling in a patient with thyroid follicular carcinoma

图2 甲状腺滤泡状癌患者，NOET显像显示为部分填充Figure 2 NOET imaging showed partly filled in a patient with thyroid follicular carcinoma

图3 甲状腺腺瘤患者NOET和MIBI显像均未见填充Figure 3 No filling was found in a patient with thyroid adenoma by NOET and MIBI imaging

表2 肉眼分析结果Table 2 The results of visual study

文献报道［3］对非甲状腺疾病患者进行18F－FDG PET全身检查时，能发现甲状腺18F－FDG代谢异常的患者，在这些患者中，PET显像意外发现的甲状腺恶性肿瘤高达50%。另有研究［4］报道，18F－FDG PET或PET/CT对甲状腺结节良、恶性鉴别有重要的临床价值。但PET/CT作为一项高端检查，检查费用比较昂贵，超过了我国多数患者的经济接受能力，临床上并不推荐将此方法作为甲状腺结节检查的首选手段，而主要用于甲状腺癌的术后随访，检测甲状腺癌的复发。

SPECT和SPECT/CT临床检查费用低，仪器价格相对低，也具有较满意的图像分辨率和检测灵敏度，临床应用的价值较高，易于推广和接受。与18F相比制备简单，标记率高，容易获得，半衰期长。应用或131碘行甲状腺结节显像时，“热结节”绝大多数为良性，一般不需细针穿刺活检［12］。有学者［13］联合核素显像和超声检查发现，有助于评价甲状腺结节的摄取能力，对鉴别诊断甲状腺结节良恶性起着重要作用。由于1987年，Muller对1例甲状腺癌切除术后的病人行心肌显像时，无意中发现甲状腺癌的肺部转移灶有99mTc－MIBI浓集，以后被广泛用于包括甲状腺癌在内的各种肿瘤诊断。所以目前核医学常用两种方法鉴别甲状腺癌。①双核素显像，99mTc显像为甲状腺“冷”结节，再进行99mTc－MIBI显像，后者表现为原缺损区出现放射性填充。② 双时相显像，99mTc－MIBI早期及延迟显像，正常甲状腺组织或良性病变延迟相放射性分布有明显消退，而甲状腺癌则延迟相局部肿块区放射性未见明显消退，甚至更加浓集为“热”区表现。99mTc－MIBI显像对甲状腺“冷”结节鉴别诊断甲状腺癌的灵敏度为83%－100%，特异性72%。

99TcmN－NOET(99Tcm氮－氮欧乙替注射液)是20世纪90年代以来新开发的一类99Tcm标记的、中性、亲脂性心肌灌注显像剂。－NOET有再分布的特性，注射一次药物可进行早期显像和延迟显像。体内外研究及动物实验［5－11］显示－NOET是一种很有前途的非特异性亲肿瘤显像剂，它有许多99Tcm－MIBI和201Tl无法比拟的优点，很有开发应用潜力。1996年De Beco等首先报道99TcmN－NOET在肿瘤细胞也有摄取。关于肺癌、鼻咽癌的临床研究［6，8，14］显示 NOET 显像能探测肺癌病灶，包括原发病灶和纵隔淋巴结转移，在肺癌的诊断中有重要的临床价值。

目前国内外尚未见99TcmN－NOET用于甲状腺癌显像的研究报道。本课题初步探讨其在诊断甲状腺“冷”结节良恶性的价值。33例行99甲状腺结节扫描结果为单个“冷、凉”结节的患者进行NOET显像，其中的2例(1例为甲状腺癌，1例为甲状腺腺瘤)患者进行了MIBI显像。恶性组包括乳头状癌5例，滤泡状癌9例，髓样癌2例;其中14例的“冷、凉”可见NOET填充，2例为部分填充，其中1例同时进行了MIBI显像，也显示为MIBI填充。提示NOET与MIBI均可以作为亲肿瘤显像剂用于甲状腺结节良恶性的初步判断。16例甲状腺癌NOET评分2分10例，3分6例，总得分为38分。良性组均为腺瘤，15例为NOET阴性，2例假阳性病例为周边填充，中央未见填充，其中1例进行了MIBI显像，也未见填充。提示如果甲状腺结节未摄取NOET或者MIBI，提示结节良性的可能较大。两组T/N 值分别为 1.57±0.38 和 1.05±0.36，甲状腺癌组高于甲状腺腺瘤组，说明恶性结节摄取NOET比良性结节多。ROI分析以甲状腺癌 T/N值(－1.64 s)和良性病变组T/N 值(+1.64s)的平均值为阈值，用来判断肿块的良恶性。故NOET显像以 1.3 ［(1.57－0.38+1.05+0.36)/2］为判断良恶性阈值。本课题的研究提示:甲状腺结节行99扫描结果为单个“冷、凉”结节后，加做99NOET显像，可以通过观察图像是否摄取NOET、摄取量的多少及计算T/N值是否超过1.3来初步判断结节的良恶性，为临床术前、术中定位及是否进行淋巴清扫提供指导意义。

关于肿瘤细胞摄取 NOET的机制，De Beco等［16］认为NOET在耐药的人乳腺癌细胞 MCF－7中的摄取明显增高可能与其和耐药细胞膜上的P糖蛋白(P－gp)的相互作用有关。但有学者［6］认为肿瘤细胞摄取NOET与其中P－gP和肿瘤增殖细胞核抗原(PCNA)表达程度无关。NOET摄取与Ca2+通道的活化以及HL－60细胞的增值有关，提示NOET可能是细胞增殖的示踪剂［10］。人宫颈癌He-La细胞和人鼻咽癌CNE细胞摄取NOET更快，摄取率更高，滞留时间更长，且温度对它们摄取影响不大，排除了受细胞代谢状态影响的可能［6，10］。NOET可以通过血脑屏障，在脑肿瘤中的聚集不依赖于血脑屏障的破坏［5］。张建阳等［15］对四种显像剂研究发现99TcmN－N(NOET)2和18F－FDG在 NCIH358肺癌裸鼠中的T/NT值无明显差异－(NOET)2在荷瘤小鼠中的摄取明显高于－MIBI，推测其摄取可能是简单的弥散过程，与细胞的代谢状态无关。两者对低代谢肿瘤的诊断价值还需要进一步的临床研究加以验证。本研究中有2例甲状腺癌患者结节未摄取NOET，出现假阴性，因此对未摄取NOET的结节，不能单纯以NOET未填充或T/N＜1.3判断，应结合其临床表现和其他检查进行综合评价。NOET被肿瘤细胞摄取的机制、诊断肿瘤的价值有待进一步研究。

［1］Cooper DS，Doherty GM，Haugen BR，etal.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer［J］.Thyroid，2009，19(11):1167－1214.

［2］中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，中华医学会核医学分会.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，28(10):779－797.

［3］Kim TY，Kim WB，Ryu JS，etal.18F－fluorodeoxyglucose uptake in thyroid from positron emission tomography(PET)for evaluation in cancer patients:high prevalence of malignancy in thyroid PET incidentaloma［J］.Laryngoscope，2005，115(6):1074－1078.

［4］徐继有，于丽娟，王文志，等.18F－FDG PET/CT对甲状腺结节性病变的诊断价值［J］.中华核医学与分子影像杂志，2013，33(5):343－346.

［5］张莺，刘建中，李思进，等.99TcmN－NOET脑显像在颅内占位病变鉴别诊断中的应用［J］.核技术，2006，29(9):694－697.

［6］王彦君，曹卫，孔维佳，等.人鼻咽癌CNE细胞摄取99TcmNNOET与99Tcm－MIBI动力学对比研究［J］.临床耳鼻咽喉科杂志，2006，20(17):786－789.

［7］赵新明，刘俊峰，王晓玲，等.肺肿瘤99Tcm－N(NOEt)2SPECT显像与P－糖蛋白和增殖细胞核抗原表达的关系［J］.中华核医学杂志，2006，26(3):158－160.

［8］刘海燕，李思进，武志芳，等.99TcmN－NOET双时相断层探测肺癌纵隔淋巴结转移的价值［J］.中国医学影像技术，2008，24(8):1257－1260.

［9］Guillermet S，Vuillez JP，Fontaine E，etal.Cellular uptake of(99m)TcN－NOET in human leukaemic HL－60 cells is related to calcium channel activation and cell proliferation［J］.Eur JNucl Med Mol Imaging，2006，33(1):66－72.

［10］邢诗安，张永学，安锐.宫颈癌细胞摄取99mTc－N－(NOEt)2与99mTc－MIBI动力学对比研究［J］.中华核医学杂志，2002，22(6):363－365.

［11］马铁昆，曹剑鸣，贾伟.99mTc－N－(NOEt)2在KMB17人胚肺二倍体细胞与不同种类肺癌细胞中的摄取动力学比较［J］.中国肺癌杂志，2010，13(4):307－310.

［12］Pacini F，Castagna MG，Brilli L，etal.Thyroid cancer:ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2010，21(5):214－219.

［13］郝丽君，方军初，洪智慧，等核素显像联合超声检查对甲状腺结节的鉴别诊断价值［J］.中华医学杂志，2011，91(45):3210－3213.

［14］赵新明，刘俊峰，王建方，等.肺肿瘤99Tcm－N(NOEt)2SPECT显像研究［J］.中华核医学杂志，2003，23(6):356－357.

［15］张建阳，冯珏，李红梅，等.四种显像剂在NCI－H358肺癌裸鼠模型中显像效果和生物分布的比较［J］.中华肿瘤杂志，2011，33(7):504－507.

［16］De Beco V，Moretti JL，Duran-Cordobes M，etal.Uptake of99TcmN-NOEt in cancer lines sensitive(se)and resistant(rt)to chemotherapy:comparison with99Tcm－sestamibi(Abstract)［J］.J Nucl Med，1996，37(3):189－190.