新药研发中的化学信息学课程教学体会*

楚勇 叶德泳

复旦大学药学院 （上海 201203）

进入新世纪以来，科学技术获得更加迅速的发展，知识总量大大增加，且更新周期越来越短。继材料和能源之后，信息已成为人类第三大资源，人类的知识结构朝着信息化的方向发展。处在这样一个高速发展的信息时代，对各种文献、数据和信息的应用如果仍然以传统的方式来进行处理和传递，显然已经远远不能适应实际的需要。运用计算机来管理、处理和表达相关信息，通过互联网和数据库来获取与传递所需信息成为信息学的核心内容。因此对大学生加强信息技术教育势在必行，其本质就是要利用信息技术教育来培养学生必要的信息素质，以适应信息社会对人才培养的要求。

因此，主动地适应信息化的趋势，培养学生在新药研究中获取、分析、加工和应用信息的能力，是药学教育面临的重要课题。

1 化学信息学对培养药学人才信息素质的重要性

早在1999年，党中央、国务院就发布了《关于深化教育改革全面推进素质教育的决定》，明确指出“要让学生感受和理解知识产生和发展的过程，培养学生的科学精神和创新思维习惯，重视培养学生收集处理信息的能力，获取新知识的能力、分析和解决问题的能力”。这充分说明对大学生开展信息素质教育的重要性。信息素质是一种涉及信息内容、传播、分析、信息检索以及评价各方面的综合能力，其本质特征就是以科学精神为核心的信息意识和以创新思维为核心的信息能力。良好的信息素质一方面加强了学生的责任心和自信心，同时也使得学生更乐于与他人分享自己的思想和行动。

化学信息学（chemoinformatics）作为一门交叉性很强的学科，在利用计算机和网络技术的基础上，特别强调广域的合作性。大量信息的传播使相关领域的人们可以共享测量的原理、方法、数据和结果，但要想充分利用有益的数据和结果，必须首先学会整合信息内容，既不能丢掉有用信息，又不能使用虚假信息。其次，还要学会表示、管理、变换和使用化学信息。因此化学信息学首先可以帮助学生掌握完善的分析、处理、变换和使用信息的技能，提高其整合信息的综合能力，从而培养良好的信息素质能力。其次，化学信息学的研究内容涉及面很广、信息量巨大而且相互包容、发展迅速，涵盖了药学、化学、生物学、计算机科学等多门学科领域。这些多领域的综合性知识对于培养具有创新思维的现代药学人才也是必不可少的。不难看出，作为培养学生信息素质的有力工具，化学信息学可以激发学生渴求知识的欲望，帮助他们提高筛选、吸收信息的能力，培养创新思维习惯，形成整合信息的综合能力，从而帮助学生逐步形成新时代的创新人格，适应日后深造和社会终身学习的客观要求。因此，与信息科学紧密联系，把化学信息学内容系统地进行统筹和传授，是对现代药学教育的新的要求，尤其要注重加强对学生挖掘信息、应用信息、开发信息的能力培养。

2 化学信息学在新药研究中的重要地位

化学信息学是1990年代随着因特网的出现而迅速发展起来的一门新的交叉学科，它利用计算机技术和计算机网络技术，对化学信息进行表示、管理、分析、模拟和传播，以实现化学信息的提取、转化、设计、创造与共享。化学信息学旨在揭示化学信息的实质与内在联系，提供一个以化学结构为框架的通用化学语言，来组织化学领域的全部知识。如今，化学信息学已经取得了巨大的成就，为化学家提供了许多必备的工具（化学制图软件，化学数据库等），并从传统的研究领域（合成设计，结构解析、构效关系QSAR等）逐步扩展到了一些新的领域（虚拟组合化学、虚拟筛选、ADME/T、全新药物设计等），现已成为药物和生命科学研究不可或缺的热门工具。

作为它的孪生姐妹，在化学信息学的基本原理和技术基础之上发展起来的生物信息学通过对生物学实验数据的获取、加工、存储、检索与分析，进而揭示这些数据所蕴含的新知识，已成为整个生命科学发展的重要组成部分。其中基于生物大分子结构和小分子结构的药物设计是生物信息学中极为重要的研究领域，同时也是药物研发中的关键技术。

一般而言，化学信息学主要是处理小分子问题，生物信息学则主要研究基因和蛋白质。然而，在研究小分子如何与蛋白质等大分子相互作用时，它们之间已不存在明显的界限。而小分子与蛋白质的相互作用正是新药研究中的核心内容之一。正因如此，化学信息学和生物信息学在新药的研究和开发中发挥了越来越重要的作用[1]。在新药研究中，为了探索和阐明药物的结构、理化性质和生物学性质，以及药物在体内作用的分子基础，离不开化学信息的解析。化学信息学尤其注重于有用信息的提取，可以对各种药物的化学分子信息进行搜集、储存、整理、计算和分析，最终为药学的发展提供全方位的支持和保证。通过化学信息学的运用，可以整合药学学科的相关知识，提高药学信息的获取、转化与共享的能力，加快信息、知识与智能的转化速度，从而为解决阻碍药学发展的瓶颈问题提供更多的方法和途径。

3 化学信息学课程在药学教育中的引入

当前，化学信息学和生物信息学方法已越来越多地应用到新药的发现和前期研究，尤其在药物先导化合物的识别和设计过程中，发挥着无可比拟的作用。药学尤其是药物化学领域对药学信息的依赖性日益加强，传统以化学为主的药学教育模式已远远不能满足现代药学发展的需要，亟待改革。从化学信息学的内容上可以看出，如果在药学教学中能够有所侧重地向学生介绍一些与药学紧密相关的化学信息学和生物信息学知识，无异于给学生又开启了一扇创新之门，使其竞争力更为增强，未来发展空间更加广阔。教育部化学教学指导委员会已将化学信息学列入了化学教学的基本内容，各校在化学专业教育中也纷纷引入了化学信息学课程[2]。显然，在药学专业中引入化学信息学课程对于创新型人才的培养是十分有利的。

但在药学教育实践中，如何引入化学信息学的相关内容，引入多少合适，仍是一个值得探讨的问题。笔者认为，由于化学信息学所涉及的内容相当浩繁，在药学专业有限的4年学习阶段中，不可能设立高学分数的课程，在有限的学时数内也不可能进行系统讲授，面面俱到。在新药研发的整个流程中，生物信息学主要侧重于前期的靶标鉴定和确认[3]，而化学信息学的应用更侧重于药物发现中的先导结构寻找及其结构优化（图1），因此结合药学生培养的具体目标，笔者在复旦大学药学院为本科生开设了18学时的选修课《新药研发中的化学信息学》。本院制订的课程教学目标为:化学信息学基础理论和方法的传授与实际应用能力培养相结合，侧重于应用能力的培养。通过教学使学生了解化学信息学在新药研发中的概貌，掌握与新药研发密切相关的化学信息学和生物信息学的实用技能，培养学生独立、自主挖掘信息，应用信息，开发信息的能力，毕业后能适应我国创新药物研究开发的需要。

立足于教学中的尝试和探索，并根据学生的反馈意见进行调整，笔者最终采用了专题讲座的形式进行课堂教学。通过对专业课所涉猎的相关知识及学生未来的发展走向进行仔细分析后，精选部分化学信息学内容，形成若干个理论和实践应用专题，通过理论讲座和上机实践的形式传授给学生，不仅可使学生在一定程度上了解化学信息学的基本内容，掌握处理一般信息的通用能力以及必要的专业信息技术，培养学生对化学、生物学、药学信息进行获取、处理、创新的相关能力，更为重要的是借此强化学生的信息思维和信息习惯，培养学生一定的信息素养，为专业课的学习，也为毕业后的发展奠定必要的基础。

4 课程教学内容及其安排

当前新药的研究和开发呈现两大特点:一方面，现代新药研发与化学和生物学的结合越来越紧密。化学信息学不仅为生物信息学提供了理论和技术，推动其发展;同时化学信息学和生物信息学业已成为推动药物研究的两大支柱，其不断产生的新的理论、方法和技术在药物研究领域内已被广泛应用，而且越来越重要。另一方面，科技的飞速发展不断地产生着巨大的新的数据和信息，有效地管理这些庞大而零乱的信息只能通过计算机技术才能得以实现。当前各类化学、生物学的信息管理软件层出不穷，功能已非常强大。在这些软件的帮助下，化学、生物学和药物研究工作变得更加规范和易于管理，大大提高了工作效率。

图1 化学信息学在创新药物研究中的作用

有鉴于此，本课程的教学内容主要分为理论和应用两大部分。首先，通过几个理论专题介绍新药研究和开发过程中化学、生物和药学信息的信息化处理和应用概貌，以及相关信息在新药开发中的加工、处理方法。然后通过几款常用化学、生物学及信息管理软件的学习和实际使用，最终使学生能够针对新药研究中的具体研究选题，利用相关的化学、生物学软件进行多种数据库的信息检索，对获得的信息进行有效的管理和挖掘，并运用适当的信息化工具进行分析总结，提出初步的研究方案。

理论部分共设立了三个专题:化学信息学简介，基因组时代的创新药物研究，计算机辅助药物设计概论。传统药物开发周期长、效率低、耗资髙，而当前的创新药物研究通过化学信息学工具整合生物信息数据库进行药物设计从而打破了这一瓶颈，是提高新药研发水平的关键。因此理论部分重点讲述了新药研发中非常重要的计算机辅助药物设计的相关内容，这些内容实际上是信息科学在药学领域的综合应用。应用专题则偏重于实际应用能力的训练，介绍了三款优秀的专业和通用信息处理软件的具体使用方法，包括全球最常用的化学/生物学办公软件ChemBioOffice，最流行的文献管理软件EndNote和优秀的免费生物学软件Pymol。通过这些软件的学习和应用，帮助学生掌握一定的化学/生物学/药学信息的获取、管理和应用能力。

药物研究中离不开绘制分子结构，尤其是药物化学专业更是离不开化学知识，因此需要熟练掌握应用这方面的专业软件，不仅可以提高工作效率，也有利于从根本上了解分子的性质。选择了优秀的桌面化学软件ChemBioOffice进行讲授。ChemBioOffice[4]是由美国CambridgeSoft公司开发的综合性科学应用软件包，为广大化学、生物研究领域的科研人员广泛使用，主要包括ChemDraw（化学结构绘图）、Chem3D（分子模型及仿真）和ChemFinder（化学信息搜寻整合系统）等一系列完整的软件，是化学图文处理及功能分子设计、物质结构与性质分析的重要工具，也是撰写化学论文或相关学科论文必不可少的计算机应用技术。

在网络技术高速发展的今天，专业文献已经普遍推行了数字化，各种专业信息管理软件层出不穷，功能已经非常强大，对于相关信息的保存、管理和查询变得越来越方便快捷。熟练地运用专业软件通过互联网和数据库进行检索、阅读文献不仅能极大地提高工作效率，实际上已经成为获取信息的一个越来越重要的基本途径。考虑到作为化学信息学内容之一的文献检索知识已有专门的相关课程来进行学习，因此本课程只侧重于文献信息的管理，强调挖掘、应用能力。以Endnote X5为例进行讲解，可以为学生今后科研工作第一步的文献调研奠定一个基础，也是本科生进行毕业论文的重要环节和基础。

Endnote[5]是 Thomson公司出品的一款广受欢迎的文献管理软件。它的功能非常强大，重点掌握其中三大功能:文献管理、在线查询和引文编辑。通过Endnote内置的数据库“查询接口”，教授学生如何直接在线查询许多大学、大型专业数据库和公共图书馆的馆藏，并通过全文自动下载功能直接获取全文，实现文献检索的自动化。学习了Endnote后，学生通常在较短的时间内就能完成课题基本文献的查阅工作，大大节省了时间;而且对建立好的本地数据库，他们可以随时方便地进行检索、更新和编辑，在需要时又能准确地调阅出相关的文献全文、图片和表格，使得各种相关信息得以高效地整合和利用，有效地促进了信息向知识的积极转化。由于Endnote还能与Microsoft Word嵌合，在撰写毕业论文时，学生应用Endnote方便地将相关文献，图片和表格插入到论文相应的位置，并自动生成统一的、符合要求的参考文献格式，节省了时间，减少了差错，提高了效率。对毕业班学生的教学反馈调查显示，学习使用了Endnote的学生通常能更加快捷高效地完成毕业课题。学生普遍反映，Endnote的学习不仅极大地提高了他们对文献信息的获取、管理和应用能力，能帮助他们有效地将信息转化成知识，甚至在一定程度上改变了他们的思考方式。

Pymol[6]是一款优秀的分子结构高级数据处理及可视化软件，主要应用于分子模拟的后期处理，尤其适用于生物大分子如蛋白质的三维结构创作，可以获得非常高质量的图片。通过学习，学生可以运用Pymol方便地对PDB文件进行多种方式的编辑和修改，从不同的显示方式（二级结构型，表面型，球棍型等等），到虚拟氨基酸突变，以及运用ray方法产生真正的三维立体阴影图。在教学中，学生应用该技术下载或构建出分子模型，将药物小分子乃至生物大分子的三维空间立体结构在计算机屏幕形象地显示出来，着实让他们兴奋不已，带领着他们进入令人神往的微观世界。学生表示，通过Pymol的演示，本来十分枯燥难懂的知识、难以想象的空间结构就一下子变得清晰明白，生动形象，令人记忆深刻。

5 教学体会

教学实践表明，化学信息学内容的教学的确可以较大地激发出药学生对新药研究的兴趣，专业软件的学习和运用也使他们基本上能够比较快速地完成指定课题的信息收集和处理工作。例如指定药物的名称，学生不仅可以通过 Google Scholar或者Elsevier、ACS进行网上搜索，而且能够更加快捷方便地通过Endnote进行最新文献的在线检索;如果只知化学式或者结构式，则通过ChemDraw绘制出结构式，然后调用ChemFinder进行数据库结构检索，迅速获取所需信息，经过分析整理后再进一步通过Endnote进行在线检索，对获取的文献进行收集、整理和进一步分析研究;如果涉及到生物大分子则运用Pymol进行结构显示和分析。

由于化学信息学是为药学研究服务的应用性工具，其本身具有操作性强的特点，因此在教学中笔者尽量做到以实用为原则。通过几款代表性专业软件的学习，努力使学生掌握一般专业软件的通用技能，从而帮助学生具有一定的自我学习、自我更新的能力。在教学中要强调多看、多用、多想。多看是要求学生多看有关计算机使用方面的报刊、书箱，从中可以学到很多有用的经验;多用是要求尽量多使用这些工具，努力掌握软件使用的一般规律性;多想是要求学生在使用中有不明白的地方要多试、多琢磨。不仅要思考软件本身使用的问题，同时也要思考专业软件使用中涉及的专业知识，从而互相促进，良性循环，最终提高应用信息技术进行创新的能力。

[1]叶德泳.计算机辅助药物设计导论[M].北京:化学工业出版社，2004.

[2]刘东.关于化学信息学及其课程教学[J].考试周刊，2012，11，133-134.

[3]刘伟，谢红卫.基于生物信息学方法发现潜在药物靶[J].生物化学和生物物理进展，2011，38（1）:11-19.