拉米夫定联合阿德福韦酯对慢性乙型肝炎的疗效分析

沈效军

(江苏省东台市人民医院 感染科，江苏 东台 224200)

目前，抗病毒治疗仍是慢性乙肝治疗的主要手段［1］，其目的是抑制病毒复制，改善肝功能，减轻肝组织病变，提高患者生活质量，减少或延缓肝硬化、肝衰竭和原发性肝细胞癌的发生。阿德福韦酯和拉米夫定一样，可以抑制乙肝病毒复制，但2者抑制乙肝病毒的作用机制不同［2］。一般来讲，阿德福韦酯主要用于对初治和已发生拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定耐药的变异者［3］。而对于初次使用阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎患者尚无统一的治疗方案，目前主张加用三种药物之一治疗［3］，但其疗效仍缺乏相关研究。

本文探讨分析了对初次使用阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎患者使用拉米夫定联合阿德福韦酯的临床效果，旨在为临床上乙肝病毒的抗病毒治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取江苏省东台市人民医院感染科2011年1月～2013年6月收治的81例慢性乙型肝炎患者，均为经阿德福韦酯初始治疗后出又现了慢性乙型肝炎血清标志物，其中男性58例，女性23例，年龄27～52岁，平均年龄(37.2±2.7)岁。以上病例的诊断均参照2010年中华医学会肝病学分会与中华医学会感染病学分会联合制订的慢性乙型肝炎防治指南中的标准［4］。

1.2 病例筛选 病例均符合:① HBeAg、HBsAg检查显示均为阳性，而且持续为6个月以上者;②HBV－DNA水平≥105copies/mL者;③经阿德福韦酯初次治疗失败者;④血清ALT水平大于常规区间上限2倍以上者。病例中有以下几种情况者予以剔除:①存在病毒交叉感染者;②患者正使用抗病毒药物者。

1.3 分组与方法 将81例患者按门诊号随机分为3组:Ⅰ组:27例，其中男性15例，女性12例，年龄为29～52岁，平均年龄为(36.2±2.3)岁，常规护肝治疗基础上，使用阿德福韦酯(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060666)，口服，1次/d，每次剂量10mg，拉米夫定(安徽贝克生物制药有限公司，国药准字H20103284)，1次/d，，每次剂量100mg，联合用药48周;Ⅱ组:27例，其中男性16例，女性11例，年龄为27～50岁，平均年龄(36.8±2.5)岁，常规治疗基础上，前12周:患者使用阿德福韦酯，每次剂量 10mg，1次/d，拉米夫定，每次剂量100mg，1次/d，联合用药12周，12周后:患者使用阿德福韦酯每次剂量10mg，1次/d，单独用药36周;Ⅲ组:27例，其中男性15例，女性12例，年龄28～52岁，平均年龄(37.2±2.2)岁，患者使用拉米夫定，1次/d，每次剂量100mg，单独用药48周。3组患者的性别构成、年龄分布、病况、血清HBV－DNA水平等情况相比，差异无统计学意义。

1.4 检测指标 在患者接受治疗的第12、24、48周的每次周末检测患者肝炎血清标志物、HBV－DNA、血常规、肝功肾功、尿常规等相关指标及患者病情好转情况。

1.5 检测方法 采用TagMan荧光定量PCR法检测HBVDNA(乙型肝炎病毒DNA定量检测试剂盒);采用ELISA法检测HBV各个血清标志物;采用DNA直接测序法检测多个HBV耐药突变位点。仪器:日立7180型全自动生化分析仪及其配套试剂。

1.6 疗效评定评判病情好转主要包括［5］:检测ALT复常率、HBV－DNA转阴率、HBeAg转阴率等指标。ALT正常;HBVDNA水平下降≥2 log10IU/mL;HBeAg转阴。

1.7 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，组间比较应用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组HBV－DNA检测指标比较 治疗时间在12周时，各组HBV－DNA应答率比较无统计学差异。但随着治疗时间的持续增加，患者经过48周治疗后，Ⅰ组的HBV－DNA应答率显著高于Ⅲ组(P＜0.05)，而Ⅱ组与Ⅲ组相比HBV－DNA应答率无统计学差异(见表1)。

表1 各组HBV－DNA应答率比较Tab.1 Comparison of HBV－DNA response rates in each group

2.2 各组HBeAg转阴检测指标比较 治疗时间在12周时各组HBeAg转阴率比较差异无统计学意义。经过48周治疗后，Ⅰ组的HBeAg转阴率显著高于Ⅲ组(P＜0.05)，而Ⅱ组与Ⅲ组相比HBeAg转阴率差异无统计学意义(见表2)。

表2 各组HBeAg转阴率比较Tab.2 Comparison of HBeAg negative conversion rate in each group

2.3 各组ALT复常检测指标比较 治疗时间在12周时各组ALT复常率比较差异无统计学意义。经过48周治疗后，Ⅰ组的ALT复常率均显著高于Ⅲ组(P＜0.05)，而Ⅱ组与Ⅲ组相比ALT复常率差异无统计学意义(见表3)。

表3 各组ALT复常率比较Tab.3 Comparison of normalization rate of ALT in each group

2.4 各组不良反应发生情况 治疗过程中，所有患者均未出现明显不良反应。Ⅰ组出现头昏2例、乏力2例、腹胀1例，Ⅱ组出现头昏1例、乏力3例、腹胀2例，Ⅲ组出现头昏2例、乏力1例、腹胀2例，rt181V变异2例，Ⅰ组、Ⅱ组未发现病毒变异，所有患者未中断治疗。

3 讨论

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的关键是清除或长期抑制乙型肝炎病毒的复制，从而改善肝功能，减轻肝组织病变，减少或延缓肝脏病变［5－6］。目前，临床上抗乙肝病毒药物主要包括核酸类似物和干扰素α，由于干扰素α耐药问题，核酸类似物仍然是抗乙肝病毒的重要药物［7］，其中阿德福韦酯和拉米夫定是2组常见的核酸类似物。阿德福韦酯是阿德福韦“酯化”药物，具有口服容易吸收的特点，其在体内可水解为阿德福韦，发挥抗病毒活性，终止病毒DNA链合成，从而起到抑制病毒复制的作用，对乙肝病毒、艾滋病病毒和疱疹病毒都有疗效［8］。

目前，对初治和已发生拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定耐药变异者，目前主张加用阿德福韦酯联合治疗。但对于初次使用阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎患者尚无统一的治疗方案。初次使用阿德福韦酯抗病毒治疗发生耐药的概率虽然比拉米夫定低，但这样的临床病例也时常出现，病毒出现耐药后，会导致阿德福韦酯对乙型肝炎病毒的敏感性降低，患者血清HBV标志物反弹升高，发生阿德福韦酯耐药现象［9－10］。一般来说，发生耐药情况后患者应该用其他核苷类药物如拉米夫定、恩替卡韦进行联合治疗［12］。有研究表明拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化能显著抑制HBV－DNA的复制，改善肝功能，其效果优于单独使用阿德福韦酯，且耐药率低，耐受性好［13］。

本研究结果显示使用阿德福韦酯联合拉米夫定用药48周，患者HBV－DNA应答率、HBeAg转阴率、ALT复常率均显著高于单纯使用拉米夫定治疗;而阿德福韦酯联合拉米夫定12周后继续单独使用阿德福韦酯用药36周的患者HBV－DNA应答率、HBeAg转阴率、ALT复常率与单纯使用拉米夫定治疗意义并无统计学差异。其中，HBV－DNA应答率是反映HBV复制情况的重要指标，HBV－DNA应答率越高表明药物抗病毒效果越好;而HBeAg是乙肝病毒核心颗粒中的一种可溶性蛋白质，可以反映HBV复制水平和病人传染性，HBeAg转阴往往意味着机体免疫功能增强，病毒复制水平降低;ALT是反映肝功能的指标，以上结果变化表明对于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗要比单纯使用拉米夫定治疗效果要好，而2者联合使用12周的治疗效果并不是十分理想。这对慢性乙型肝炎临床治疗方案的制定提供了理论依据。从各组不良反应来看，Ⅲ组出现rt181V变异2例，而Ⅰ组、Ⅱ组未发现病毒变异，故采用阿德福韦酯联合拉米夫定用药更为安全有效。

综上所述，拉米夫定联合阿德福韦酯持续使用48周后，慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗要比单纯使用拉米夫定治疗效果更好，而2者联合使用12周的治疗效果并不是十分理想。因此，对于拉米夫定联合服用阿德福韦酯，治疗初次口服阿德福韦酯治疗失败的患者应持续使用拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗48周以上具有较好的临床疗效。

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