瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征合并糖尿病轻、中度肾功能不全患者介入诊治术后心肾功能的影响

伍珩，韩雅玲，王效增，李毅，徐凯，李晶，霍勇

冠脉介入治疗技术在急性冠脉综合征(ACS)中应用广泛，不仅可使患者缺血的冠状动脉血流恢复，缩小心肌坏死区域，挽救缺血的心肌，同时还可减少并发症的发生，显著改善患者的预后并降低病死率。然而，随着介入治疗和影像诊断技术的发展，术中大量对比剂的应用，使对比剂诱导的急性肾损伤(CIAKI)和肾功能的变化越来越受到临床医生的关注。目前CIAKI定义为：经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后72h内血清肌酐(Scr)较基线绝对值升高≥0.5mg/dl(44.2 μmol/L)或较基线升高≥25%[1]。CIAKI已成为医源性肾衰竭的第三位原因[2]，约占所有医院获得性肾功能不全的11%，仅次于肾灌注不足和肾毒性药物[3]。CIAKI发生后会延长患者住院时间，增加医疗费用，更为严重的是会增加患者住院期间的病死率以及晚期心血管事件、透析及死亡的风险[4-8]，因此如何早期预防CIAKI的发生、降低CIAKI的发病率成为越来越重要的问题[9]。CIAKI在肾功能正常的患者中发生率较低，但是在合并糖尿病或慢性肾脏疾病的患者中发生率较高[10-11]。近年来的研究表明，瑞舒伐他汀可减少CIAKI的发生，对肾脏有保护作用[12]。本研究主要探讨围术期应用瑞舒伐他汀后对ACS合并糖尿病轻、中度肾功能不全患者行冠脉造影术后心肾功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究类型 本研究是沈阳军区总医院心内科韩雅玲教授设计并牵头、由全国53家中心参与的瑞舒伐他汀预防糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者对比剂所致急性肾功能损害的前瞻性、多中心、随机对照临床研究(Short-term rosuvastatin therapy for prevention of contrast-induced acute kidney injury in patients with diabetes and chronic kidney disease，TRACK-D[13])[美国国立健康研究所(NIH)研究注册号：NCT00786136]的子课题。

1.2 研究对象 TRACK-D研究由全国53家医院共同参研，入选2008年12月－2011年10月行冠脉造影或外周血管造影的2型糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者2998例，所有入选患者均签署书面知情同意书。本研究选取TRACK-D研究中患有ACS合并糖尿病肾功能不全的患者2309例，其中瑞舒伐他汀组1183例，对照组1126例。入选标准：①年龄18～75岁；②拟行冠脉或外周血管介入诊治(包括冠脉造影、左心室造影或外周血管造影，或PCI和外周血管介入治疗)；③入选诊断为ACS；④2型糖尿病(T2DM)；⑤慢性肾脏疾病(CKD)2、3期[估算肾小球滤过率(eGFR)：30~89ml/(min·1.73m2)]；⑥至少14d内未用他汀类药物、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等药物；⑦所有患者接受介入诊治术前48h停用二甲双胍，术中均选用碘克沙醇造影剂(CM)；⑧入选后如行择期二次PCI需等待1周以上。排除标准：①有他汀类药物或CM过敏史；②1型糖尿病；③酮症酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅳ级，不能平卧24h以上；⑧入选前14d内接受过CT血管造影(CTA)、磁共振成像(MRI)造影等应用CM的相关检查；⑨低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＜1.82mmol/L(70mg/dl)；⑩肝功能异常，ALT＞正常值上限3倍；甲状腺功能明显异常；单侧肾动脉狭窄＞70%，双侧肾动脉狭窄＞50%。

1.3 研究方案 实验组患者入选后每晚顿服瑞舒伐他汀10mg，术前至少2剂，并持续应用至术后3剂，合计5剂以上；对照组术前至术后72h内不服用任何他汀类药物(亦不服用安慰剂)。72h后，两组均可使用他汀类药物且种类不限。诊断性造影及介入治疗均按标准方法进行[14]，术式、手术时间不限制。所有患者均选用等渗造影剂CM(商品名：威视派克100ml/瓶，通用电气药业上海有限公司，2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA联合更新PCI指南对CKD患者作为ⅠA类推荐[15-16])。临床医生根据对患者病情的评估，自行决定是否进行水化，如实施水化，则按下列方案进行：术前12h至术后24h以1.0ml/(kg·h)速度静脉内给予生理盐水。

1.4 研究终点和观察指标 本研究主要观察血清Scr(入选前和术后48、72h各测量1次)及术后30d不良事件，后者包括因肾功能恶化住院、急性肾衰竭(ARF)、需透析或血液滤过、NYHA心功能分级较入院时恶化1级以上、全因死亡(具备其中一项或以上)。

1.5 研究中的相关定义 eGFR：应用改良后适合中国人的肾脏病饮食修正公式[17]。成人男性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年龄－0.179，成人女性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年龄－0.179×0.79(Scr 1mg/dl=88.4 μmol/L)。ACR=尿微量白蛋白/尿肌酐比值。ARF：定义为肾功能急剧恶化，Scr升高＞176.8 μmol/L(2mg/dl)[18]。T2DM诊断标准[19]：①T2DM症状。多饮、多食、多尿和体重减轻，任意时间血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或糖耐量2h血糖≥11.1mmol/L(需重复一次确认)。②无T2DM上述症状者需在另一天复查一次血糖达到上述标准(2次均达标方可确诊)。CKD分期定义[20]：①1期，eGFR正常，eGFR≥90ml/(min·1.73m2)；②2期，eGFR轻度降低，60ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤89ml/(min·1.73m2)；③3期，eGFR中度降低，30ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤59ml/(min·1.73m2)；④4期，eGFR重度降低，15ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤29ml/(min·1.73m2)；⑤5期，终末期肾脏病，eGFR＜15ml/(min·1.73m2)。

1.6 资料收集及随访 由负责入选的医生填写病例报告表，记录患者一般临床资料及介入治疗资料。由专人在介入诊治术后1个月通过电话、门诊或再住院对患者病情进行临床随访，随访内容为术后1个月NYHA心功能分级，全因死亡及药物不良反应，当完成1个月的临床随访后，将病例报告表填写完整，由中国临床研究基金会(CCRF，国内独立的临床研究协调和数据监管机构)进行原始资料的收集、核查并录入数据库。研究入选结束后，对发生终点事件的病例，再由CCRF通过组织独立的临床事件评审委员会进行临床事件评审核定，以便进一步确定其真实性。

1.7 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料以s表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。所有统计分析均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床基线资料 大课题及本研究的患者纳入流程图见图1。ACS两组患者共2309例，实验组1183例，对照组1126例。两组患者人口学基线资料匹配，差异无统计学意义(表1)。

图1 试验流程图Fig.1 Flow chart of the clinical trial

表1 两组患者基线情况Tab.1 Baseline data of patients in two groups

2.2 介入诊治相关指标的基线及术后结果 两组患者均行血管或左心室造影，其介入治疗干预靶血管数、冠脉介入比例及左室造影比例、CM使用剂量差异无统计学意义。两组患者基线血清Scr和相对应的eGFR及ACR之间差异亦无统计学意义。瑞舒伐他汀组术后血清Scr由基线95.11±23.79 μmol/L降低为94.87±25.15 μmol/L，对照组由基线94.88±20.31 μmol/L增加为95.74±30.50 μmol/L，但差异仍无统计学意义(P=0.45)。术后两组血清eGFR及ACR之间差异均无统计学意义(表2)。

2.3 术后30d不良事件 两组患者介入诊治术后30d随访，瑞舒伐他汀组发生全因死亡者有3例(发生率0.3%)，对照组发生全因死亡者有4例(发生率0.4%)，两组之间差异无统计学意义(P=0.68)；瑞舒伐他汀组因肾功能恶化住院者1例(发生率0.1%)，对照组无因肾功能恶化住院者，两组之间差异无统计学意义(P=1.00)；瑞舒伐他汀组无需透析或血液滤过者，对照组有2例(发生率0.2%)，两组之间差异无统计学意义(P=0.12)；瑞舒伐他汀组心功能恶化1级以上者28例(发生率2.4%)，对照组47例(发生率4.2%)，两组之间差异有统计学意义(P=0.025)；瑞舒伐他汀组1例发生急性肾衰竭(发生率0.1%)，而对照组有6例(发生率0.5%)，两组之间差异无统计学意义(P=0.05，表3)。

表2 两组患者介入诊治相关指标的基线及术后结果Tab.2 Baseline and postoperative data of patients involved in the interventional treatment

表3 两组患者术后30d不良事件[n(%)]Tab.3 Adverse events occurred during a 30-day clinical follow-up [n(%)]

3 讨 论

随着社会经济的发展和生活方式的改变，冠心病的发生率和病死率呈显著增长趋势，其中ACS严重影响着人类的健康和生命。据《中国心血管病报告》，我国心血管疾病患者已达2.3亿，每年约300万人死于心血管病，位居各项死亡原因首位，并且发病率不断增加[21]。ACS发病急，病情变化快，死亡率高，PCI是目前最有效的治疗措施之一，但PCI术后可发生CIAKI，已成为不容忽视的严重并发症。PCI术后患者中，CIAKI总发生率为1.5%～13.0%，在高危患者中甚至可达50%[22]。虽然CIAKI的发病机制尚未明确，但是其相关危险因素已经得到专家学者的广泛认可，因此在高风险人群中对CIAKI的发生进行有效的防控已成为可能。肾功能不全被认为是CIAKI最强的危险因素[23]，且基础Scr水平越高，并发CIAKI的可能性越大[24]。一项对7586例PCI患者术后的回顾性研究显示，当患者基础Scr水平正常时，CIAKI发病率仅为2.4%，而当Scr水平为2.0～2.9mg/dl时，CIAKI发病率达到22.4%，当Scr≥3.0mg/dl时，CIAKI发病率则高达30.6%[25]。众多研究显示糖尿病也是CIAKI发生的独立危险因素，可能与糖尿病患者存在氧化应激、内皮损伤等因素有关[26-27]。因此，基于循证医学的证据，2006年国际CIN共识工作组认为糖尿病具有风险扩大作用[28]，特别是当糖尿病合并基础肾功能不全(eGFR＜60ml/min)时，会显著增加其患CIAKI的风险。Rihal等[29]研究显示肾功能正常或轻度异常[Scr＜176.8 μmol/L(2.0mg/dl)]的糖尿病患者PCI术后CIAKI发病率为4.1%，是非糖尿病患者的2倍。因此，本研究选取糖尿病合并肾功能不全等复合风险因素的人群作为研究对象。

CIAKI的发病机制目前尚不十分明确，可能与肾髓质缺血缺氧、肾小管上皮细胞氧化应激损伤及线粒体损伤、对比剂黏稠度和化学毒性、肾小管阻塞、炎症反应、补体激活、细胞凋亡等多种机制协同作用导致肾脏血流动力学改变和肾小管上皮直接毒性损伤有关[30]。目前水化治疗为预防CIAKI的最常用方法，但是对于存在心功能不全的部分ACS患者，尤其是存在泵衰竭的部分急性心肌梗死患者，水化治疗可能会增加围术期心衰的发生率或导致心功能恶化[31]，因此，需要寻求更安全的CIAKI防治方法。

近年研究显示，他汀类对于预防心血管手术后的急性肾损伤有积极作用[32]。另外，多项研究报道了他汀类药物可能对预防CIAKI有积极作用，Patti等[33]对行PCI的434例患者进行前瞻性研究，结果显示，与对照组相比，造影前使用他汀类药物的患者不仅CIAKI的发生率明显降低，而且4年存活率也有所提高。有研究证实术前应用他汀类药物可显著降低CIAKI的发生率[34-35]。ACS患者使用他汀类药物的益处已被广泛证明，调脂药(如阿托伐他汀、普伐他汀等)亦因具有降低低密度脂蛋白、抑制炎症、稳定斑块等多种有益作用而广泛应用于冠心病患者[36-37]。本研究结果显示，ACS患者中，两组基线血清Scr、eGFR及ACR差异无统计学意义，术后两组血清Scr差异仍无统计学意义(P=0.45)。术后30d随访中，瑞舒伐他汀组心功能恶化1级以上者28例，发生急性肾衰竭1例，发生复合终点事件31例，而对照组心功能恶化1级以上者47例，发生急性肾衰竭6例，发生复合终点事件54例，两组之间差异均有统计学意义，提示对ACS合并糖尿病轻、中度肾功能不全患者围术期应用瑞舒伐他汀能保护肾功能，同时对术后不良事件的发生也具有一定的预防作用。他汀类药物对肾脏的保护作用可能与其改善血管内皮功能、抑制炎性反应、抗氧化、抗血小板等非降脂作用有关，而瑞舒伐他汀具有良好的安全性、耐受性，明显优于其他他汀类药物[38]。

综上所述，本研究结果显示ACS合并糖尿病轻、中度肾功能不全患者围术期应用瑞舒伐他汀对心、肾功能有一定的保护作用，并可降低术后心血管事件的发生。但本研究也存在一定的局限性，如未进行双盲及安慰剂对照，可能会造成一定的偏倚。

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