IgA肾病伴IgG4相关性间质性肾炎1例报道

李聚敏，周焕芝，邹万忠，黄巍，王昱景，张五星，张智敏，周伟，赵学伟

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)的发现可追溯至对自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的研究。AIP首先于1995年由Yoshida等[1]提出，并认为该病的发病机制与自身免疫性因素显著相关。2003年Kamisawa等[2]首次引入IgG4系统性疾病概念后，临床医师对AIP等临床症候群进行了重新审视和深入研究。2010年Takahashi等[3]撰文正式宣告IgG4相关性疾病的诞生，并于2012年由Stone等[4]执笔公布了IgG4-RD的规范命名。IgG4-RD累及肾脏主要表现为间质性肾炎，合并其他肾病并不罕见，但合并IgA肾病尚未见公开报道。解放军309医院2013年收治了1例IgA肾病伴IgG4相关性间质性肾炎患者，现就其诊治与转归并相关文献复习报告如下，探讨IgG4-RD临床特点、发病机制及诊疗措施。

1 病例资料

患者男性，64岁。高血压病史3年，口服药物治疗，血压控制欠佳，最高血压可达180/120mmHg。2013年3月无明显诱因逐渐出现食欲不振、恶心、纳差、烦渴、多饮，不伴尿频、血尿、浮肿、消瘦。曾就诊于某中医院，经中草药治疗后，自觉症状改善。8月初，恶心、纳差逐渐加重，就诊于外院，查血Hb 113g/L、SCr 727μmol/L、K+7.19mmol/L、IgG 32g/L、IgA 5.6g/L，泌尿系超声提示双肾中度积水。临床诊断为“高钾血症，急性肾衰竭，梗阻性肾损害”，予血液透析治疗。进一步行腹部增强CT检查，提示腹膜后纤维化压迫双肾输尿管导致双肾积水，遂在膀胱镜下行双侧输尿管支架置入术。

2013年8月15日转入我院。入院检查：体温36.6℃，心率72/min，呼吸19/min，血压130/80mmHg，慢性病容，全身体检未触及淋巴结肿大，双肾区无叩击痛，输尿管行径无压痛。尿量2000ml/24h。血常规检查WBC 4.64×109/L，RBC 3.39×1012/L，Hb 96g/L，PLT 180×109/L；血生化检查BUN 18.04mmol/L，Cr 650μmol/L，UA 310μmol/L，TP 70.8g/L，ALB 37.2g/L，GLOB 33.6g/L，前白蛋白(pALB)306mg/L，同型半胱氨酸(HCY)41.9μmol/L，肾小球滤过率(GFR)8.001ml/min，Glu 5.74mmol/L，TCO221.2mmol/L，ALT 1U/L，AST 13U/L，ALP 62U/L、CHOL 3.84mmol/L，TG 1.75mmol/L，PL 2.16mmol/L，Ca2+2.22mmol/L，P3+1.64mmol/L，Na+136mmol/L，K+4mmol/L，Cl－98mmol/L；血清HBV、HCV、HIV病毒抗原抗体检查均阴性；血清IgG 17.37g/L，IgA 3.33g/L，IgM 0.47g/L，IgE 112g/L，C3 0.922g/L，C4 0.23g/L；自身抗体谱(ANA、ANCA、抗RNP/Sm、抗Sm、抗SS-A、Ro-52、抗SS-B、抗Scl-70、Pm-Scl、抗Jo-1、CENP-B、PCNA、抗ds-DNA、核小体、组蛋白、核糖体P蛋白)阴性，AMA(抗线粒体抗体)弱阳性；蛋白电泳白蛋白51.65%， α15%，α210.25%， β14.35%， β26.65%，γ 22.35%；尿液：白细胞0.7/HP，红细胞5.04/HP，上皮细胞0.27/HP，细菌0.02/HP，管型0.41/HP，相对密度≤1.005，pH6.5。入院诊断：急性肾功能不全，双侧肾积水，双侧输尿管支架置入术后。

2 治疗经过

给予血液透析(每周3次，每次4h)等治疗。入院后辅助检查：超声检查见右侧肾盂不规则无回声区(4.2cm×5.4cm)。泌尿系造影提示右肾及右侧中上段输尿管积水。CT扫描：头颅未见明显异常；右肺散在数个小结节，前段者较大；两肺门区未见异常；气管、支气管通畅；纵隔内未见肿大淋巴结；心影不大；冠状动脉壁钙化，升主动脉壁增厚；双侧输尿管走行区可见双J管影，其上端位于肾盂、下端位于膀胱区，右肾可见引流管影；双肾实质内未见异常密度影；膀胱充盈欠佳，未见明显异常密度影。心电图提示窦性心律，左心室肥厚，ST-T段改变，可疑异常Q波。9月3日复查BUN 17.95mmol/L，SCr 488 μmol/L，Hb 109g/L；超声测量左肾4.1cm×4.4cm×9.8cm，右肾4.0cm×4.3cm×9.8cm，前列腺2.8cm×3.8cm×3.1cm。

为明确肾脏病理改变，在超声引导下行右侧肾穿刺活检术。肾脏病理报告：光镜可见肾穿刺组织中有26个肾小球，其中2个缺血性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，局灶节段性中度加重伴内皮细胞增生，系膜区嗜复红蛋白沉积，大部分缺血皱缩，其中1个小细胞纤维性新月体形成；肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶状及片状萎缩；肾间质多灶状及片状淋巴细胞、单核细胞及浆细胞浸润伴纤维化；小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光检查可见2个肾小球，IgG(－)、IgA()、IgM(－)、C3()、FRA(－)、C1q(－)，沿系膜区呈团块状沉积。免疫组化检查显示，CD138+的浆细胞在肾间质多灶状浸润，其中IgG4+的浆细胞＞40%。电镜检查可见肾小球系膜细胞和基质增生，伴电子致密物沉积，上皮细胞足突节段性融合；肾小管萎缩；肾间质胶原纤维增生伴淋巴细胞、单核细胞浸润。肾脏病理诊断：局灶增生性IgA肾病伴IgG4相关性间质性肾炎(图1)。

图1 肾活检组织病理Fig.1 Histopathology of renal biopsy

临床给予甲泼尼龙片(32mg，口服，1次/d)等治疗，肾功能明显改善。9月10日停止血液透析治疗。9月16日在全麻下经膀胱镜行双侧输尿管支架置换术，尿量2200ml/24h。患者基本情况明显好转，肾功能逐渐恢复，出院转门诊继续治疗。2013年12月CT报告右肺散在小结节较前无明显变化，腹膜后纤维化较前减少。2014年1月检查血清IgG亚型IgG1 5.49g/L，IgG2 1.6g/L，IgG3 0.386g/L，IgG4 0.452g/L。

3 讨 论

IgG4-RD多发生于中老年男性，属于免疫介导性疾病，几乎累及所有器官系统，肾外器官中胰腺、泪腺和唾液腺最常受累。胰腺受累时(旧称自身免疫性胰腺炎)，以胰腺弥漫性肿大、胰管广泛狭窄为特点，血IgG4水平升高具有很高的敏感性(95%)和特异性(97%)，临床表现和影像学检查均与胰腺癌相似[5]。泪腺及唾液腺受累时(旧称米库利兹病)，以对称性泪腺、唾液腺及颌下腺等腺体肿胀、且肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润为特点。该病也常累及肝胆管系统、眼、硬脑膜、垂体、甲状腺、主动脉、肺脏、胸膜、心包、胸腔纵隔、腹膜后、肠系膜、皮肤、淋巴结、乳腺及前列腺等组织器官，其特征性组织学表现均为组织中大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化或硬化[6]。IgG4-RD导致的组织学损伤，如进展性纤维化和器官损伤，通常被认为与Th2淋巴细胞参与的免疫调节反应相关。尽管IgG4抗体在IgG4-RD时显著增多，但并无证据显示其参与了对靶器官的损伤。IgG4-RD对糖皮质激素反应良好(减量和停药容易复发)，但长期预后尚有待进一步观察。利妥昔单抗也可使血清IgG4水平快速下降，并使IgG4-RD的临床和组织学损伤得到快速逆转。

日本的Okazaki课题组和Umehara课题组反复修订并于2012年联合提出了IgG4-RD的诊断标准[7]。临床特征条件：①尿液、肾功能检查有任何异常，血清学检查有高IgG血症、低补体血症、高IgE血症中任何一项；②影像学有特征性的异常改变(弥漫性肾脏肿大、肾实质多发性低密度区域、单发性肾肿瘤、肾盂壁肥厚)；③有高IgG4血症(≥1350mg/L)；④肾脏病理有以下两种改变：(A)有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润，IgG4或IgG阳性浆细胞比≥40%和(或)IgG4阳性浆细胞数量＞10个/HP；(B)浸润细胞周围有特征性的纤维化改变；⑤肾脏以外的脏器组织病理学检查有淋巴细胞、浆细胞浸润伴纤维化改变，IgG4或IgG阳性浆细胞比例≥40%和(或)IgG4阳性浆细胞数量＞10个/HP。诊断标准：第一，(1)①+③+④(A，B)，(2)②+③+④(A，B)，(3)②+③+⑤，(4)①+③+④(A)+⑤，具有以上4种组合之一者即可临床确诊；第二，(1)①+④(A，B)，(2)②+④(A，B)，(3)②+⑤，(4)③+④(A，B)，具有以上4种组合之一者即可临床拟诊；第三，(1)①+③，(2)②+③，(3)①+④(A)，(4)②+④(A)，具有以上4种组合之一者即可临床疑诊。

肾脏损害病理表现主要为肾小管间质性肾炎[8]，光镜可见弥漫或片状淋巴细胞、浆细胞浸润，病变部位与非病变部位界线清楚，病变常累及肾皮质、肾髓质、肾被膜、腹膜等，且IgG4和IgG阳性浆细胞比例≥40%和(或)IgG4阳性浆细胞数量＞10个/HP。浸润细胞周围有特征性的纤维化，呈螺旋环状(鸟眼征)，伴肾小管萎缩。免疫荧光检查可见IgG、C3、κ、λ沿毛细血管壁呈颗粒样沉积，偶可见沉积于系膜区，呈颗粒样。电镜检查80%以上病变部位肾小管基底膜可见电子致密物沉积，包曼囊、肾间质也常可见免疫复合物沉积。

IgG4相关性间质性肾炎通常伴发特发性膜性肾病[9-11]，而伴发IgA肾病尚未见文献报道，其发病原因、机制，以及两者是否有内在关联尚不清楚。本例患者因双侧输尿管受后腹膜纤维化增生压迫导致梗阻，肾功能急骤恶化，解除泌尿系梗阻后肾功能稍有改善，这与梗阻性肾病及肾后性因素导致的肾衰竭明显不同。为进一步明确肾衰竭病因，排查是否存在可能的肾性因素，择期予以肾活检病理检查，其病理诊断“局灶增生性IgA肾病伴IgG4相关性间质性肾炎”支持临床推断，即该患者肾衰竭同时存在肾性和肾后性因素。临床给予甲泼尼龙片治疗，患者后腹膜纤维化及输尿管梗阻显著缓解，肾功能明显改善。

综上所述，笔者认为，IgG4相关性间质性肾炎临床上多表现为急性或慢性肾功能不全，影像学上可见肾脏受累，组织病理以间质大量IgG4阳性浆细胞浸润的小管间质性肾炎为主要特征，临床工作中如发现梗阻性肾脏疾病伴血清lgG4增高及肾脏或肾外组织中特征性lgG4阳性浆细胞增多，临床医师需考虑此病。

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