脓毒症患者早期血清降钙素原、C反应蛋白及脑利钠肽水平对预后的评估价值

蒋万里，周京江，刘辉，周飞虎

脓毒症(sepsis)是感染引起的全身炎症反应，常继发于严重创(烧)伤、休克、外科大手术后，是重症监护病房患者的首要死因[1-2]，早期诊断和积极的预后评估有助于脓毒症的合理治疗。心功能衰竭是脓毒症的主要死亡原因之一[3]，脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要来源于心脏，多在心室压力增高时分泌产生[4]，目前已有研究表明脓毒症患者血浆BNP水平显著升高，且与病情轻重、左心室收缩功能等有关[5]。此外，降钙素原(procalcitonin，PCT)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)一直以来都被用作诊断脓毒症的指标[6-8]。本研究观察了脓毒症患者早期血清PCT、CRP和BNP水平的变化特点及与急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)的关系，探讨其对脓毒症患者预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析解放军总医院外科重症监护病房2011年1月－2014年1月收治的45例脓毒症患者，男26例，女19例，平均年龄47.7(18～83)岁。所有患者均符合脓毒症诊断标准[9]。入选患者中外科术后肺部感染21例，消化道穿孔、弥漫性腹膜炎13例，多发创伤创面感染6例，重症胰腺炎术后3例，外科术后尿路感染2例；排除充血性心力衰竭、肾衰竭和肝衰竭患者。

1.2 方法 脓毒症患者在确诊当天采用免疫比浊测量法检测血清中CRP含量，采用双抗体夹心酶标免疫分析法测定血清中PCT和BNP含量，并使用APACHEⅡ评分系统进行危重病评分。根据预后将患者分为存活组(n=36)和死亡组(n=9)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0软件进行数据分析。计量资料以s表示，两组间均数比较采用t检验。相关性分析采用Pearson相关分析，BNP、PCT和CRP对脓毒症预后的预测价值采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)进行评估，计算曲线下面积(AUC)，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清PCT、CRP、BNP及APACHEⅡ评分比较 入院第1天，死亡组患者血清BNP水平(7604.9±1912.8pg/ml)显著高于存活组(3646.7±785.2pg/ml， P＜0.05)，两组患者APACHEⅡ评分亦存在显著差异(P＜0.05)，但两组之间PCT及CRP则无显著性差异(P＞0.05，图1)。

2.2 脓毒症患者入院时PCT、CRP、BNP与APACHEⅡ评分的相关性分析 相关性分析结果表明，患者入院时血清BNP水平与APACHEⅡ评分存在显著相关性(r=0.3062， P=0.0408)，而PCT、CRP水平与APACHEⅡ评分无显著相关(r=0.2023，r=0.1412， P＞0.05)。

2.3 ROC曲线分析 3种血清标志物中，仅BNP对脓毒症预后判断的ROC曲线有统计学意义(AUC=0.775，95%CI 0.626～0.886，P=0.002)，最优截断值(cut off)为6122pg/ml，此时敏感性为55.56%(21.2%～86.3%)，特异性为88.89%(73.9%～96.9%)，阳 性似然比5.0(2.8～9.1)，阴性似然比为0.5(0.2～1.6，图2)，而PCT及CRP的预后判断价值未达统计学差异(P＞0.05，表1)。

图1 两组患者相关指标比较Fig.1 Comparison of related indexes between two groups

图2 BNP对脓毒症预后判断的ROC曲线Fig.2 ROC curve of BNP value on judgment of sepsis prognosis

表1 BNP、PCT和CRP对脓毒症预后判断的分析Tab.1 Analysis of BNP, PCT and CRP value on judgement of sepsis prognosis

3 讨 论

对细菌感染所致的脓毒症患者而言，如抗菌药物治疗不及时，易发展为脓毒性休克甚至是多器官功能衰竭等[10-11]。临床上监测感染的理想指标，在诊断上需要具有较高的特异性与敏感性，同时还应对预后有一定的预测价值。在疾病早期对脓毒症治疗效果及预后进行评测是目前重症医学研究的热点之一[12]。

一直以来，APACHE Ⅱ评分作为一种对危重症患者病情和预后进行评估的方法，其可靠性及实用性已被公认[13-14]，但对脓毒症患者而言缺少特异性。近年来，PCT与CRP作为脓毒症的监测指标被广泛用于临床。PCT为降钙素的前体，是由116个氨基酸组成的糖蛋白，体内半衰期为20～24h，在正常人血清中含量极低，在全身炎症反应综合征(SIRS)、急慢性肺炎、急性胰腺炎、创伤等患者血清中均可升高。有文献表明，血清PCT水平与脓毒症患者感染的严重程度及病死率存在一定相关性，动态监测PCT变化可评价其临床治疗效果[3,15]。同时也有研究指出，PCT并不能有效区分非细菌性与细菌性感染所致SIRS[16-17]。本研究结果显示，脓毒症患者入院第1天的PCT值在存活组与死亡组无显著差异，且与APACHEⅡ评分无显著相关性，提示PCT水平虽在早期脓毒症的诊断中有一定意义，但并不能完全反映预后。吕红等[18]研究发现，当PCT≥10μg/L时，PCT水平与重症脓毒症患者的预后无关，但PCT水平及序贯器官衰竭评估(SOFA)评分的变化仍与重症脓毒症患者的预后有密切关系，即动态监测PCT的变化对预后的评估更为精确。

CRP是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，作为非特异性抗炎因子，在炎症反应早期特异性抗体出现前，对机体的免疫功能有重要意义，但对感染性疾病的诊断缺乏特异性，且通常在急性打击12h后才逐渐升高，对感染诊断的敏感性也欠佳[19]。本研究结果亦显示，脓毒症患者入院第1天CRP值在存活组与死亡组无显著差异，且与APACHEⅡ评分无显著相关性。究其原因，CRP作为非特异性炎症指标，除细菌感染时升高外，在严重创伤、应激及自身免疫性疾病时亦会升高，且CRP在感染控制数天后仍维持较高水平，故不能真实反映感染的严重程度[20]。但也有文献报道，联合PCT及CRP诊断脓毒症可以提高诊断的敏感性和准确率[8]。

BNP是由日本学者Sudoh等[21]首先从猪脑中分离出来的一种利钠多肽，随后被证实在人心肌细胞内大量存在，是由心肌细胞合成的具有生物活性的天然激素，主要由心室表达。目前有研究表明脓毒症患者血浆BNP水平存在不同程度升高，且常伴心肌损害[22]。Post等[23]指出，对于病程第5天的脓毒症患者，可将血浆BNP浓度=121pg/ml作为生存的分界值，其灵敏度为76%，特异性为53%。本研究表明，在脓毒症患者入院第1天，存活组和死亡组的BNP值即存在显著差异，且BNP水平与APACHEⅡ评分存在显著相关性，考虑其原因可能与脓毒症时全身强烈的炎症反应产生大量炎症因子，导致心肌线粒体损害而引起心肌能量代谢障碍，心肌细胞收缩功能下降，从而刺激BNP的合成和分泌等因素有关。Varpula等[24]的研究亦指出，对于ICU中的脓毒症患者来说，第3天血清中BNP的前体蛋白含量是预后的独立影响因素。

综上所述，虽然目前有证据表明脓毒症患者会伴有PCT和CRP的升高[6-8,13,19]，但其早期水平并不能作为预后评估的指标，需对其进行动态监测。本研究表明，脓毒症早期BNP水平在存活组与死亡组存在显著差异，且与APACHE Ⅱ评分呈正相关，同时ROC曲线分析表明血清BNP水平对脓毒症的预后具有预测价值(AUC=0.775，P=0.002)，BNP水平越高，提示脓毒症患者预后越差。因此，BNP可以作为脓毒症患者不良转归的早期预测指标。但影响脓毒症患者预后的因素较多，对脓毒症的病理生理学发生发展机制的认识也存在不足[25-26]，不同的治疗方案如血液净化、抗生素、儿茶酚胺药物使用的差异等也可能对结果产生影响，因此对研究结果尚需通过进一步的基础及临床实验予以证实。

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