注射用醋酸亮丙瑞林对特发性中枢性性早熟的疗效观察

首都儿科研究所附属儿童医院（100020）陈树新

中枢性性早熟（Central precocious puberty， CPP）是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现[1]。排除有中枢器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（ICPP ）。随着近年来生活水平的提高，性早熟的危害已受到越来越多的重视。儿童性早熟不仅使患儿性征过早发育，导致心理与实际生理年龄不匹配，且由于性早熟患儿骨龄超前，生长空间缩小，最终会造成成年终身高减损。因此，改善成年终身高是CPP治疗的主要目的。本研究观察分析注射用醋酸亮丙瑞林治疗45例特发性中枢性性早熟女童的临床效果，现报告如下。

1 对象和方法

1.1 对象 2012年12月～2014年2月在本院儿科内分泌专科门诊的诊断为特发性中枢性性早熟女童45例，均符合诊断标准[1]：①8岁前出现第二性征或10岁前月经初潮；②血清促性腺激素水平升高达青春期水平；③性腺增大：B超下见卵巢容积＞1 mL，并可见多个直径＞4mm 的卵泡，并随病程延长呈进行性增大；④线性生长加速；⑤骨龄超越年龄1年或1年以上；⑥血清性激素水平升高至青春期水平；⑦排除中枢神经系统病变所致非特发性中枢性性早熟。

45例患儿初诊年龄6.8～10岁，平均(8.42 ± 1.83)岁；骨龄8.4～12.1 岁，平均(10.24±1.86) 岁。

1.2 方法 治疗方法：所有患儿采用注射用醋酸亮丙瑞林，初始剂量80～100 μg/kg·次，最大剂量3.75mg，每4周皮下注射一次，在治疗过程中根据患儿性腺抑制情况及身高增加情况适当调整用药剂量，治疗12个月。

观察指标及方法：治疗开始前及治疗过程中每4周1次（注射醋酸亮丙瑞林当日）测量身高，并记录第二性征及任何药物副作用。每3个月复查血清E、EI、LH、FSH。每6个月B超检查子宫和卵巢及骨龄。①身高：初诊及每次随访中，由专人使用同一墙尺测量(精确度0.1cm)；②第二性征变化：观察患儿乳房大小变化及Tanner分期情况；③LH、FSH用放射免疫双抗法测定；④B超检查并计算子宫容积、卵巢容积，观察卵泡数量、大小。⑤骨龄评判按Greulich- Pyle 法，成人身高预测按Bayley- Pinneau方法。

统计学处理：用SPSS13.0统计软件操作。计量资料用均数±标准差()表示，治疗前后的对比采用配对t 检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

附表1 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治疗前后性激素水平的比较

附表2 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治疗前后子宫、卵巢大小的比较

附表3 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治疗前后骨龄及预测成年身高的比较

2.1 治疗前后第二性征的变化 45例女童中，治疗前乳房发育B2期22例，B3期13例，16例已现初潮。治疗3个月后，患儿乳房发育得到明显控制，腺结变软，B2期者已完全回缩，B3期者乳房已回缩至B2期或完全回缩；16例已有初潮者治疗1个月后均停止月经来潮。

2.2 治疗前后性激素水平的变化 治疗3个月后复查GnRH 激发试验，与治疗前相比，LH、FSH 峰值均明显下降，差异具有统计学意义(P＜ 0. 05)；治疗后血清E2较治疗前明显下降，差异具有统计学意义(P＜0. 05)；结果比较见附表1 。

2.3 治疗前后子宫、卵巢大小的变化 45例患者中，治疗前有32 例子宫宫体增长，且均呈现不同程度的内膜增厚；29例卵巢容积增大，单侧或双侧卵巢内出现多个直径≥4mm 的卵泡。治疗6个月后，患儿内生殖器发育于治疗后均被有效抑制，结果比较见附表2 。

2.4 治疗前后的骨龄及预测成年终身高比较 见附表3，研究资料显示：治疗12个月后，患儿BA/CA的比值下降，BA增长(0.67±0.48)岁＜ CA增长，骨龄成熟明显延缓，患儿预测成年终身高较治疗前平均增高(4.5 ±0.4)cm，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜ 0.05)。

2.5 不良反应 在治疗过程中，45例患儿均未见有明显不良反应，检测肝肾功能、血常规、尿常规均正常。

3 讨论

特发性中枢性性早熟(ICPP)除青春发动提前外，生长过程与正常青春期相似，也受促生长素轴和性腺轴的双重调控。由于性腺提前发育，特发性中枢性性早熟患儿的青春期高峰生长速度提前呈现，生长时间缩短，骨龄提前，骨骺提前闭合，可使最终身高达不到遗传靶身高，同时还会产生相应的心理问题和社会问题[2]。ICPP以女孩多见。患儿生长速度和成熟速度的平衡左右了成年最终身高，成熟快使骨龄增长迅猛者成年身高减损严重，而缓慢者则可不受或少受影响。改善ICPP成年终身高的有效治疗应能改善因性早熟所引起的对生长潜能的损害，实现最大程度地缩小身高年龄—骨龄—年龄的差距，以促进生长/成熟的正平衡。GnRHa是国际上治疗ICPP的标准药物[3]。GnRHa的作用机制为通过对垂体的降调作用，抑制垂体促性腺激素LH、FSH 的分泌，阻断下丘脑-垂体-性腺轴，雌激素水平下降，延缓骨骺闭合，改善其成年身高，避免或预防因性早熟带来的心理障碍，减少与性早熟有关的社会问题。

欧洲儿科内分泌学会(ESPE)和美国Lawson Wilkins 儿科内分泌学会(LWPES)就GnRHa 在CPP 患者的应用形成共识， 即6岁以前发病的患者治疗后成年身高改善较为显著[4]。且为改善成年期终身高， 国外使用GnRHa 的疗程至少需要2年[5]。上世纪80年代，临床开始应用下丘脑促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗中枢性性早熟，经过多年临床研究，GnRHa的治疗效果被充分肯定[6]。

本研究中45例ICPP女童经注射用醋酸亮丙瑞林治疗后患儿第二性征发育被明显抑制，乳房均有不同程度的回缩，腺结变软，已有初潮者停止月经； E2和GnRH激发试验后LH、 FSH峰值均较治疗前显著下降；子宫、卵巢容积及卵泡均有缩小；治疗后患儿BA/CA的比值下降，骨龄成熟明显延缓，患儿预测成年终身高由（152.4±4.3）cm增加到（156.9±3.9）cm，说明注射用醋酸亮丙瑞林能有效改善ICPP患儿受损的成年身高，与文献[7]报道相符；所有病例治疗过程中均未发现不良反应。

综上所述，注射用醋酸亮丙瑞林能有效抑制特发性中枢性性早熟(ICPP)女童性腺轴及第二性征发育，有效延缓骨骺成熟，阻止骨骺过早融合，有益于改善患儿成年终身高，临床使用治疗儿童ICPP未见不良反应。因此，注射用醋酸亮丙瑞林可安全有效治疗儿童ICPP，达到改善ICPP患儿成年终身高目的。