磷酸奥司他韦治疗527例甲型H1N1流感的临床疗效和安全性回顾性研究

首都医科大学附属北京地坛医院（100015）战寒秋 王丽君 孙娜 刘慧 李小青

新疆五家渠农六师103团医院（831503）白淑梅

甲型H1N1流感是由变异后的新型甲型H1N1流感病毒[1]引起的一种急性呼吸道传染病，2009年3月墨西哥暴发疫情，并迅速在全球范围内蔓延，我国各地先后出现了甲型HlNl流感病例。甲型H1N1流感重症患者病情发展非常迅速，甚至并发重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、多脏器功能衰竭等，严重者可导致死亡[2]。奥司他韦对于病情严重、发病以后病情呈动态恶化的甲型H1N1流感重症患者的治疗效果被普遍公认，现就我院奥司他韦治疗甲型H1N1流感临床疗效和安全性进行总结。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我院2009年1月～2013年12月确诊为甲型H1N1流感并使用磷酸奥司他韦治疗的住院患者527例，其中男性281例（53.3%），女性246例（46.7%，孕妇39例占7.4%），年龄309天～90岁，平均年龄（25.6±19.1）岁；普通型375例（71.2%），重症77例（14.6%），危重症75例（14.2%），合并其他基础病者92例（17.5%）。治愈好转505例（95.8%），死亡22例（4.2%）。

1.2 诊断标准 所有患者均以RT-PCR法检测咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸，病毒核酸检测结果均呈阳性，诊断标准参照卫生部办公厅《甲型H1N1流感诊疗方案》（2010年版）[3]。

1.3 治疗方法 成人用量为75mg，一日两次，疗程为5天。对于危重或重症病例，奥司他韦剂量可酌情加至150mg，一日两次。1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：体重不足15kg者予30mg，一日两次；体重15～23kg者予45mg，一日两次；体重23～40kg者予60mg，一日两次；体重大于40kg者予75mg，一日两次。

1.4 观察指标 在发病48h内开始奥司他韦治疗患者与发病48h后开始治疗患者的临床症状缓解时间、发热持续时间、病毒核酸阳性持续时间、平均住院时间、死亡率及不良反应发生率。

附表1 不同治疗时间对临床患者相关指标的影响

附表2 不同治疗时间对临床患者相关指标的影响

1.5 统计学处理 采用Origin7.5统计软件，计量资料用均数±标准差表示，各组样本均数比较应用t检验。

2 结果

2.1 开始治疗时间不同对患者临床相关指标的影响 普通型及重症患者48h内治疗者临床症状缓解时间、发热持续时间、病毒核酸阳性持续时间都明显减少，与48h后开始治疗相比，有显著性差异，有统计学意义（P＜0.01）；危重症患者48h内治疗，发热持续时间、病毒核酸阳性持续时间都明显减少，有显著性差异，有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01），而临床症状缓解时间两组无明显差异，无统计学意义（P＞0.05）；开始治疗时间不同对普通型、重症和危重症患者的住院时间无明显差异（P＞0.05），见附表1和2。

2.2 不同时间开始治疗对死亡率的影响 普通型、重症患者均无死亡病例，危重症患者48h内治疗与48h后治疗的死亡率无显著性差异（P＞0.05）。

2.3 不良反应 527例患者中肯定是奥司他韦不良反应的有20例，均发生在用药2天内，其中恶心、呕吐8例，皮疹4例，便秘3例，头痛2例，腹胀1例，腹痛1例，心慌1例。很可能是奥司他韦不良反应的1例，可能与奥司他韦有关的不良反应有20例，其中肌酐升高6例，肝转氨酶升高14例，心肌酶升高4例。

3 讨论

奥司他韦1999年在瑞士首次上市，2001年10月在我国上市，是第一个口服有效的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，它抑制神经氨酸酶的活性是扎那米韦的3.6倍，与流感病毒神经氨酸酶的亲和力比人类同一种酶的亲和力大100万倍。

神经氨酸酶（NA）是甲型H1N1流感病毒表面的糖蛋白，具有酶活性，可水解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，有利于成熟病毒的释放，抗神经氨酸酶抑制剂主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型流感病毒的传播[4]，但没有中和病毒作用，因此感染甲型H1N1流感的高危人群应及时给予神经氨酸酶抑制剂进行抗病毒治疗，开始给药时间应尽可能在发病48h以内（以36h内为最佳）[5][6]，神经氨酸酶可以增强病毒的致病力，促进病毒的运动、扩散和进一步侵袭宿主细胞，还可诱导细胞凋亡、刺激炎症因子的产生而加重感染。奥司他韦通过抑制神经氨酸酶，用于减轻流感发病时的症状、缩短病程、减少并发症[7]，因此对于就诊时病情严重、病情呈进行性加重的病例，须及时用药，即使发病已超过48h也应使用。本研究结果显示，普通型及重症患者48h内奥司他韦治疗者临床症状缓解时间、发热持续时间、病毒核酸阳性持续时间都较48h后治疗明显减少。危重症患者48h内治疗者，发热持续时间、病毒核酸阳性持续时间都明显减少，而临床症状缓解时间在两组无明显差异，可能与危重症患者合并肺炎、呼吸衰竭、感染中毒性休克等严重并发症有关。开始治疗时间不同对普通型、重症和危重症患者的住院时间无明显差异，可能与普通型患者症状轻微有关，而重症和危重症患者并发症相似，从而使并发症成为决定住院时间的关键因素。

研究结果显示，普通型、重症甲型H1N1流感患者无死亡病例发生，危重症患者48h内治疗与48h后治疗的死亡率分别为27.3%和28.1%，无显著性差异。但患者病毒核酸阳性持续时间有显著性差异，说明奥司他韦可以治疗甲型H1N1流感，但危重症患者的死亡原因是并发症，因此，不同时间开始治疗，危重症死亡率差异不显著。

奥司他韦对人和动物的毒性极低，由于神经氨酸酶具有相对保守性，不易引起抗药性且耐受性好，因此被WHO推荐为预防和治疗流感的储备药品。在本研究的527例患者中，肯定的不良反应发生率为3.8%，其中消化道不良反应占65%，症状轻微，无一例因不良反应而停药；1例很可能是奥司他韦不良反应的病例是患者服药后出现恶心、呕吐，但患者为怀孕早期的孕妇，不排除早孕反应；甲型H1N1流感危重症患者可以并发心肌损害及肝、肾功能损害，因此奥司他韦是否会有肝、肾的不良反应，还需要大量病例证实。

综上所述，奥司他韦对甲型H1N1流感治疗有效，不良反应较少，在流感发病48h内使用，能有效减轻病情，缩短病程，改善预后。