粤东地区非综合征型唇腭裂与相关环境暴露因素的相关性分析

舒申友， 林 宇， 程红球， 唐世杰

论 著

粤东地区非综合征型唇腭裂与相关环境暴露因素的相关性分析

舒申友， 林 宇， 程红球， 唐世杰

目的分析粤东地区非综合征型唇腭裂与相关环境显露因素的相关性。方法选自2010年4月至2013年4月，收入我科进行序列治疗的非综合征型唇腭裂患儿479例，同时收集同时期、同一年龄段就诊于儿科的正常对照患儿(无先天性畸形及其他先天性疾病)479例。对其父母以面对面调查问卷的形式收集资料，运用χ2检验和二分类多因素Logic回归进行统计学分析。结果B血型、O血型、男性、家族史、流产史、父母年龄、父母学历及近亲结婚和怀孕敏感期感冒、滥用药物及适当补充叶酸等差异具有显著的统计学意义;男性，父亲高中、大专以上学历，母亲中专，大专以上学历及怀孕敏感期适当补充叶酸均为保护因素；而有明显家族史，流产史，父亲年龄≥35岁，母亲年龄≤20岁和≥35岁，母亲小学学历和怀孕敏感期感冒及滥用药物均为危险因素。结论男性、父母适当的生育年龄(25～29岁)、学历高中以上、怀孕敏感期适当补充叶酸能有效降低该病的发生；而有明显的家族史、流产史、父母高龄(≥35岁)或低龄(≤19岁)及低学历(小学)和怀孕敏感期感冒及滥用药物等会增加非综合征型唇腭裂的发病率。

非综合征型唇腭裂； 环境暴露； 病历对照研究

先天性唇腭裂患病率约为1/700，其中以亚洲(中国和日本)和印第安人居多，高达1/500[1]。广东省的患病率约为0.126%，以粤东山区梅县最高。我们前期工作说明了唇腭裂遗传家族史、母亲异常生育史、妊娠早期用药史及妊娠早期情绪异常史是广东人群非综合征型唇腭裂(nonsyndromic cleft of the lip and/or palate, NSCLP)发病的危险因素。自2010年4月至2013年4月，我们对粤东地区NSCLP与相关环境显露因素的相关性进行研究，从而为降低NSCLP的发生率提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本组患儿共958例。选自2010-2013年收入我科的479例NSCLP患儿，NSCLP分为单纯唇裂(cleft lip, CL)、唇裂合并腭裂(cleft lip and palate, CL+P)和单纯腭裂(cleft palate only, CPO)。CL+P 268例，男性174例，女性94例；CL 123例，男性62例，女性61例；CPO 88例，男性33例，女性55例。平均年龄16.33个月。同时选择同一时期、同一年龄段的收入儿科生长发育正常的患儿479例作为对照。男性318例，女性161例；平均年龄16.26个月。排除标准：综合征型唇腭裂，合并其他先天性畸形或先天性疾病；患儿大于5岁或其父母回忆困难，不能很好地反映真实的信息；被调查的父母非患儿生物学父母。所有患儿父母签署知情同意书，且获得汕头大学医学院第二附属医院伦理委员会同意。

1.2 资料收集方法 为了提高信息回收率，采用面对面的调查问卷形式，调查完毕后立即回收，由唇腭裂治疗中心专业医师完成，分别对NSCLP患儿和对照组患儿的父母进行采访。调查的内容包括：患儿的性别、年龄、出生日期(以出生证明为准，详细记录出生的季节，3-5月为春季， 6-8月为夏季，9-11月为秋季，12-2月为冬季)、血型、家族史；父母学历(文盲、小学、初中、高中、中专和大专以上)；生育年龄(≤19岁、20～24岁、25～29岁、30～34岁和≥35岁)；近亲结婚；流产史；怀孕敏感期(怀孕前3个月)吸烟、酗酒、感冒、滥用药物(服药的时间、原因、剂量、持续时间)及补充叶酸(服用的时间、原因、剂量、持续时间)等。

1.3 统计分析 采用SPSS 19.0进行数据统计分析。采用单因素χ2检验对上述变量进行危险度(odds ratio, OR)值和95%可信区间(confident interval, CI)计算，P<0.05的变量运用二分类多因素logic回归方程进行分析，采用逐步回归法对变量进行纳入和排除(α入=0.10，α出=0.15)，计算OR值及95%CI。

2 结果

2.1 单因素χ2检验 结果显示，B血型、O血型、性别、家族史、流产史、父母年龄、父母学历及近亲结婚和怀孕敏感期感冒、滥用药物及适当补充叶酸等差异具有显著的统计学意义。这些变量均与NSCLP有一定的相关性(表1～3)。

2.2 二分类多因素Logic回归分析 根据上述单因素χ2检验分析后，将有意义的23个变量运用二分类多因素Logic回归方程，采用逐步法对变量进行纳入和排除。结果显示，有16个变量进入方程，说明这16个变量与NSCLP的发生密切相关。男性、父母适当的生育年龄(25～29岁)、父母学历在高中以上及怀孕敏感期适当补充叶酸等均为保护因素，能有效地降低该病的发生率；而有明显的家族史、流产史、父母高龄(≥35岁)或低龄(≤19岁)及低学历(小学)和怀孕敏感期感冒及滥用药物等均为危险因素，会增加胎儿患NSCLP的概率(表4)。

表1 两组的血型、性别、出生季节和家族史情况

表2 父母在生育时的一般情况

表3 怀孕敏感期环境显露因素

3 讨论

本研究与大多数研究结果相似，CL+P是最常见的，其次是CL和CPO，其中CPO多见于女性，CL+P则多见于男性。Kumari等[2]说明了这种情况可能与半胱氨酸密切相关。但我们研究发现，与对照组相比，男性是保护因素，而女性则是危险因素，说明新生儿为男性患NSCLP的概率低，而女性患NSCLP的危险性会较高。我们考虑这种结果可能是由于样本量小造成的，但考虑到性别在此研究中是个不可控制的混杂因素，同时也是一个重点的评估因素，因此，出现这种结果是可以预期的，同时也是在所难免的。此外，季节的变化、父母吸烟和酗酒与NSCLP的发生无显著性相关。但有学者对这两个问题的研究结果不同[3]。首先要考虑样本量的大小，其次由于不同的实验设计、研究人群、生活习惯、地理差异和文化差异，导致实验结果不尽相同，有的情况甚至相反，且存在争议。因此，适当的增大样本量和有效地控制混杂因素是流行病研究的一大难题。

父亲生育年龄>35岁、母亲生育年龄<19岁或>35岁为高危因素。最近的meta分析则说明了与父亲生育年龄在20～39岁相比，>40岁生育NSCLP患儿的概率增加58%；而与母亲生育年龄在20～29岁相比，年龄在35～39岁生育NSCLP患儿的概率增加20%，>40岁则增加到28%。与20～29岁相比，母亲年龄大于40岁生育NSCLP患儿的概率增加1.56倍，而父母早孕与唇腭裂的发生无相关性[4]。此外，父母低学历与NSCLP密切相关。Dvivedi和Dvivedi[5]说明了低学历的父母更倾向于吸更多的烟和饮食不规律或营养不均衡。父母近亲结婚、具有明显的家族史和母亲流产史均是高危因素，许多学者的相关研究支持此结果[6]。

表4 二分类多因素Logic回归分析

注：*性别定义为“1”= “男性”和“0”=“女性”

组织胚胎学研究发现，胎儿的唇部和腭部的正常生长发育到最后完全融合是发生在怀孕前3个月，此阶段称为怀孕敏感期。当怀孕敏感期显露于相关环境危险因素时，可能会影响唇部和腭部的融合，最终导致唇腭裂的发生。由于本次研究的患儿父母对医药认识相对比较匮乏，不能准确地描述怀孕敏感期用药的具体情况，如起始时间、药物剂量和持续时间等，只能回忆起所服用药物的名称，如叶酸、抗生素、抗早孕药、胃炎药、保胎药、避孕药和抗过敏药等。根据以往的流行病学调查，叶酸对NSCLP是一种保护因素，能有效降低其发生率[7-8]。据此，本次研究将叶酸视为一个研究变量，分析结果与以往的流行病学相似，说明了在粤东地区服用适量的叶酸能够预防NSCLP的发生。怀孕敏感期感冒也是高危因素之一，感冒可能伴随着体温升高(发热)和细菌或病毒感染，同时也有可能为了控制体温和感染，滥用解热药和抗生素。相关研究表明，怀孕敏感期发热、细菌或病毒感染和滥用解热药同样是高危因素，会增加NSCLP的发生率。

本研究将为进一步分析环境显露因素与NSCLP的关联研究打下坚实的基础,进一步揭露NSCLP的病因学，达到有效降低NSCLP发生率的目的。

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[5] Dvivedi J, Dvivedi S. Clinical and demographic profile of the cleft lip and palate in Sub-Himalayan India: A hospital-based study[J]. Indian J Plast Surg, 2012,45(1):115-120.

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Theassociationalanalysisbetweennonsyndromiccleftofthelipand/orpalateandrelevantenvironmentalexposures

SHUShen-you,LINYu,CHENGHong-qiu,etal.

(CleftLipandPalateTreatmentCenter,TheSecondAffiliatedHospitalofShantouUniversityMedicalCollege,Shantou515041,China)

ObjectiveTo analyze association between non-syndromic cleft of the lip and/or palate (NSCLP) and environmental exposures.MethodsA retrospective case-control study was carried out on 479 children with NSCLP from April 2010 to April 2013, and the other normal 479 cases (without other congenital malformations or diseases) at the same ages were collected at the same time as the control group. The face to face interviews were conducted between parents of the two groups data were analysed by χ2test and multiple logistic regression.ResultsBlood type B and O, male, family history, maternal abortion history, parental age, parental education, consanguinity, cold, drug use, and folic acid supplementation were significantly associated with NSCLP. Afterwards, we conducted multiple logistic regression analysis and chose a stepwise regression procedure by entering or excluding the significant variables from χ2test. The consequences revealed that male, parental childbearing age, higher parental education (high school or higher) and folic acid supplementation were protective factors, whereas positive family history, maternal abortion history, low (≤19 years) or high (≥35 years) parental age, poor maternal education (primary school), cold and drug use were risk factors.ConclusionBased on the above assessments, male, a childbearing age of 25-29 years, higher parental education (high school or higher) and folic acid supplementation were significantly associated with a decrease risk of NSCLP, whereas positive family history, maternal abortion history, low (≤19 years) or high (≥35 years) parental age, poor maternal education (primary school), cold and drug use were significantly associated with an increased risk of NSCLP.

Non-syndromic cleft of the lip and/or palate; Environmental exposures; Case control study

国家自然科学基金资助项目(81001284)

515041 广东 汕头,汕头大学医学院第二附属医院 烧伤整形显微外科

舒申友(1969-)，男，安徽太湖人，副主任医师，硕士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.07.011

R622

A

1673-7040(2014)07-0414-04

2014-04-19)