影响替硝唑氯化钠注射液有关物质升高的因素及控制措施

王丽华，张雪梅，周 峰

(山东齐都药业有限公司，山东淄博255400)

替硝唑氯化钠注射液在临床上使用广泛，适应于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染。原料药替硝唑化学名称为2－甲基－1－［2－(乙基磺酰基)乙基］－5－硝基－1H－咪唑，替硝唑氯化钠注射液中有关物质为2－甲基－5－硝基咪唑(杂质Ⅰ)，其峰面积不得大于对照品溶液的主峰面积(0.5%)［1］。替硝唑氯化钠注射液生产过程会产生有关物质杂质Ⅰ，如生产过程控制不到位会导致杂质Ⅰ的飙升，致使产品质量不合格。我们通过对替硝唑氯化钠注射液有关物质杂质I产生原因的研究，在配制、灭菌等过程采取了一些措施，使替硝唑氯化钠注射液有关物质明显减少，进一步提高了产品质量。

1 替硝唑氯化钠注射液研究

替硝唑在水溶液中可缓慢水解产生2－甲基－5－硝基咪唑［2］。通过实验发现pH值和温度影响杂质Ⅰ的产生。

1.1 替硝唑氯化钠注射液中间产品pH值的控制对杂质Ⅰ影响实验，选取pH值在5.1～3.5的中间产品灭菌后检测其杂质Ⅰ。替硝唑原料生产厂家浙江苏泊尔制药有限公司，氯化钠生产厂家山东肥城精制盐厂，调节pH值用盐酸生产厂家湖南尔康制药股份有限公司，按照生产工艺配制替硝唑氯化钠注射液药液后使用10%盐酸溶液调节pH值。试验结果见表1。

表1 中间产品pH值的控制对杂质Ⅰ影响的实验结果

从以上试验结果可以看出:在pH值不同时，未灭菌前2－甲基－5－硝基咪唑检测结果没有差别，灭菌后产品pH值变化不大，但杂质Ⅰ随着pH值升高而趋势上升。当中间产品的pH值控制在4.0～3.5时，灭菌后杂质Ⅰ平稳，变化不大;当产品原液pH值(未调节)在5.1左右时，pH值超过法定标准。故建议替硝唑氯化钠注射液中间产品应使用10%盐酸溶液调节pH值在合理的范围内，产品的杂质Ⅰ可有效得到控制。

1.2 替硝唑氯化钠注射液灌装时限对有关物质影响的试验，将不同pH值的药液置于65℃左右的水浴锅中，取不同时间段的药液灭菌后检测有关物质进行对比，结果见表2。

表2 不同贮存时限下的替硝唑氯化钠注射液有关物质对比结果

通过试验对比发现替硝唑氯化钠注射液在pH值相同、温度65℃左右时，随着贮存时间的延长，灭菌后产品杂质Ⅰ变化不大，可以证明正常的灌封温度、时间不会对产品的杂质Ⅰ产生影响。灭菌后产品杂质Ⅰ变化主要是受中间产品pH值的影响。

1.3 灭菌工艺对替硝唑氯化钠注射液杂质Ⅰ的影响。选取一批替硝唑氯化钠注射液进行灭菌实验，该产品的杂质Ⅰ含量为0.19%，将该产品产品进行二次灭菌，检测杂质Ⅰ含量为0.38%，二次灭菌杂质Ⅰ升高一倍。

2 讨论

2.1 根据试验结果及多年的生产经验，对替硝唑氯化钠注射液的生产工艺进行优化。通过相关文献的查阅及与原料生产厂家的沟通，替硝唑氯化钠注射液有关物质的产生与pH值、温度、时间有关，故建议实际生产中替硝唑原料在注射用水中单独溶解(温度40～50℃)，加入盐酸调节pH值在3.5后加入原料溶解后加入配制罐中，同时建议替硝唑在稀配投料减少反应时间。

2.2 替硝唑原料的溶解度为微溶，替硝唑氯化钠注射液在遇冷后易出现结晶，影响临床使用。替硝唑氯化钠注射液的质量对结晶有重要影响。目前正对产品的有关物质对比分析，确定有关物质是否对结晶有影响。

2.3 2－甲基－5－硝基咪唑(杂质Ⅰ)为替硝唑的起始原料。原料的提取、纯化后残留量的多少直接影响着注射液有关物质的含量，在实际生产中发现不同厂家替硝唑原料有关物质含量是不一样的［3］。故实际生产过程中一定要关注原料药的质量。

2.4 生产单位应根据年度回顾情况制定岗位关键控制参数的最佳控制范围，如pH值、温度、时间等，为今后的生产控制提供最优化的工艺参数。

2.5 灭菌工艺对替硝唑氯化钠注射液杂质Ⅰ的产生有明显的影响，建议生产时严格控制灭菌工艺参数，尽量缩短产品在高温下的时间。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部).北京:中国医药科技出版社，2010.

［2］潘细贵，王军.替硝唑漱口水稳定性研究［J］.中国医院药学杂质，1999，19(3):158 －159.

［3］霍盛池，张英红.影响替硝唑葡萄糖注射液有关物质有关含量不合格的因素［J］.牡丹江医学院学报，2005，26(6):62－63.