维持性血液透析患者血浆D－二聚体及纤溶系统变化研究

蒋 玲，安仲武，秦继宝，陈丽梅（江苏省连云港市东方医院检验科 222042）

维持性血液透析（MHD）是尿毒症患者的一种重要治疗手段。随着血液透析技术的发展，长期存活的透析病例逐渐增加，然而原发病及透析带来的各种并发症直接影响着透析患者的工作和生活质量。尿毒症不是一个独立的病名，它是急、慢性肾衰竭晚期的一组病症表现，是因肾脏丧失功能，体内代谢产生的氮质废物在机体内蓄积从而引起水电失衡以及一系列中毒症状的临床综合征［1］。现代医学认为尿毒症是肾功能丧失后机体内部生化过程紊乱而产生的一系列复杂的综合征。尿毒症患者存在着出血和血栓栓塞两种倾向［2］，通过观察MHD前后D－二聚体（D－D）及纤溶系统的改变，探讨透析对患者凝血及纤溶系统的影响程度，为临床选择有效的预防措施提供理论依据。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2012年5月至2013年5月连云港市东方医院血液透析中心治疗的尿毒症患者50例为MHD组，其中男34例，女16例；年龄30～81岁，平均年龄52．3岁。所有患者均排除其他慢性病，并且未使用影响凝血系统及纤溶系统的药物。选择本院同期健康体检者60例为健康对照组，其中男42例，女18例；年龄30～78岁，平均年龄46．6岁，健康对照组均无高血压、高血脂、糖尿病无肝、肾疾病，且2周内未服用任何药物。

1．2 标本采集 健康人血浆肝素半衰期为37min，而尿毒症患者则会延长至60～90min。本研究为排除肝素对MHD组患者凝血及纤溶系统的影响，分别于透析前、透析结束2h后抽取静脉血。健康对照组晨空腹采集静脉血，加入放有110 mmol／L的枸橼酸钠（抗凝剂与血标本体积比为1∶9）真空管中混匀后3 000r／min离心20min，分离血浆并分装后置于－40℃低温冰箱保存待检，使用前37℃水浴箱快速复溶。待所有标本收集完成后集中检测D－D、纤维蛋白降解产物（FDP）、组织纤溶酶原激活物（t－PA）及纤溶酶原激活物抑制物（PAI）。

1．3 仪器与试剂 D－D（批号：817RBK）、FDP（批号：715DBM）试剂均由日本积水医疗株式会社生产；t－PA（批号：202512）及PAI（批号：230524）试剂盒均由上海太阳生物技术公司生产；仪器为希斯美康CA1500全自动血凝分析仪，所有试剂盒置于2～8℃贮藏。

1．4 统计学处理 采用SPSS13．0软件对数据进行统计学分析，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验；以α＝0．05为检验水准，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 透析前MHD组与健康对照组比较 透析前MHD组患者血浆D－D、FDP水平及t－PA活性明显高于对照组，PAI活性则明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0．01）。见表1。

2．2 MHD组透析前与透析后比较 透析后MHD组患者血浆D－D、FDP水平及PAI活性较透析前有所增高，t－PA活性则较透析前明显降低，差异均有统计学意义（P＜0．05）。见表1。

表1 健康对照组与MHD患者透析前后各项检测指标比较（x±s）

3 讨 论

肾衰竭尿毒症期代谢产物蓄积，水电解质、酸碱平衡紊乱，机体出现高血压、贫血、脂质代谢紊乱、慢性炎症等多种异常状态，导致且加重血管内皮功能障碍和凝血、纤溶系统的损害［3］。MHD治疗是延长尿毒症患者生命的重要方法，MHD治疗替代肾衰竭所丢失的部分功能，如清除代谢废物，调节水电解质和酸碱平衡。尽管血液透析能够改善部分尿毒症症状，延长生存期，但并不能代替正常肾脏所有复杂的代谢和内分泌功能，且因为血液透析只能清除各种水溶性小分子物质，如尿素氮、肌酐等。所以患者长期反复的透析，极可能发生一系列并发症［4］。本研究也证实尿毒症患者存在着高凝状态和出血倾向，当患者进入MHD阶段时，透析过程可能使这种变化更加明显。而且在MHD过程中使用的肝素也会导致患者出现凝血功能障碍，从而产生一系列不良反应如牙龈出血、皮下出血点、置管周围渗血等。由于高凝状态和随后发生的继发性纤溶亢进及血小板活化，可以导致出血、血管通路堵塞及血栓等相关并发症，所以血液透析对尿毒症患者凝血及纤溶系统状态的影响越来越受到关注。

D－D是纤维蛋白单体经活化因子す交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的继发性纤溶过程标记物。D－D主要反映纤维蛋白溶解功能，继发性纤维蛋白溶解功能亢进、血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动时D－D就会升高。当机体发生凝血时，凝血酶作用于纤维蛋白原使其转变为交联纤维蛋白，同时纤溶系统被激活降解交联纤维蛋白形成各种FDP碎片。由于γ链交联产生了包含γ链相连的2个D片段即为D－D。D－D是高凝继发性纤溶亢进的产物，是凝血和纤溶过程的最终产物，它的存在说明体内已有凝血酶和纤溶酶的形成，即有血管栓塞发生的可能。所以D－D可作为判断临床血栓发生的一项指标，是判断高凝继发性高纤溶的特异性和敏感性极高的分子标志物之一［5］。

纤维蛋白溶解系统是人体最重要的抗凝系统，由4种主要部分组成：纤溶酶原、纤溶酶原激活剂（如t－PA、u－PA）、纤溶酶、纤溶酶抑制物（PAI－1）。纤溶酶原激活物包括t－PA、u－PA、接触活化系统中的因子Ⅻ、高分子激肽原和激肽释放酶等。t－PA是一种单链糖蛋白，主要由血管内皮细胞合成、分泌，并不断释放入血液。它对纤维蛋白有高度的亲和力，可将酪氨酸纤溶酶原形成纤溶酶，降解纤维蛋白和部分凝血因子，是纤溶系统的关键物质。t－PA升高提示患者出现继发性纤溶亢进，有出血危险。其原因可能与透析过程中低氧、补体激活、血小板活化、白细胞蛋白酶释放、血管内皮损伤有关。当纤维蛋白凝结块形成时，t－PA可以使纤溶酶原激活转化为纤溶酶，纤维蛋白溶解过程开始。健康人纤溶酶和抑制酶之间保持了动态平衡，这使得血液循环能正常进行［5］。FDP是机体凝血异常情况下的产物。机体发生凝血时，凝血酶作用于纤维蛋白使其转变为交联纤维蛋白，同时纤溶系统被激活，降解形成各种FDP碎片。纤维蛋白降解产物主要反映纤维蛋白溶解功能，原发性和继发性纤维蛋白溶解活性增高时，血中纤维蛋白降解产物含量升高，提示体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。

t－PA和PAI是调节纤溶系统生理功能的一对重要物质，由完整的内皮细胞合成，当血管内皮的完整性受损时，这种调节作用也随之受损［6］。t－PA对纤维蛋白既有高度的亲和力，又能高效地激活纤溶酶原生成纤溶酶，使纤维蛋白降解，因而对纤溶系统的激活起着启动作用。PAI是t－PA快速特异性的抑制物，可以与t－PA以1∶1比例结合，形成复合物使t－PA活性丧失，因此PAI对纤溶系统和凝血酶活性起着调节作用。生理状态下t－PA和PAI处于动态平衡，维持机体正常的出、凝血功能。一旦平衡遭到破坏将导致一系列病理改变，因而t－PA和PAI被认为是早期判断纤溶功能的观察指标［7］。本研究结果表明MHD组在透析前血浆D－D水平已明显高于健康对照组，而血液透析结束后D－D水平进一步升高，与以往报道相一致。提示尿毒症患者本身存在着明显的凝血及纤溶系统异常，而通过透析后，血液透析过程使这一紊乱现象更加明显。其机制为尿毒症患者本身存在纤溶缺陷［8］，在透析过程中，血液成分与异已物质——透析膜直接接触，激活内源性凝血途径及血小板，并激活补体，导致组织缺氧加重。此外，透析使血小板及补体活化、动脉血氧分压降低，引起的低氧血症以及血管内皮细胞损伤，都可直接引起t－PA合成、储存、释放减少，造成纤溶活性降低，再加上肝素的应用，必然加剧患者体内纤溶系统的异常改变［9］。在开始规律MHD后，血液与透析膜直接接触激活内源性凝血系统，同时也激活纤溶系统。其次MHD使内皮细胞损伤造成t－PA过度消耗，随之纤溶酶原抑制物PAI消耗下降，使其加剧纤溶系统的异常［10］。

综上所述，在尿毒症患者原有的凝血机制紊乱基础上，体外血液净化过程进一步加重了凝血、纤溶系统的改变。高凝状态及纤溶亢进降低了MHD患者的透析质量。随着透析年限的延长，透析对患者血管内皮细胞功能造成的不利影响更加明显。患者体内纤溶抑制物也明显增加，加之透析过程中凝血、纤溶系统反复激活，使尿毒症患者更易出现血栓形成和纤溶等并发症，这对患者的生存质量及长期存活产生严重影响。为增强透析的安全性和长期性，提高患者的生存质量，降低出血性不良反应，应从引起凝血和纤溶系统激活的原因入手，采取相应的抗凝血和抗纤溶措施，如改善透析膜的生物相容性、采用更安全的抗凝剂等，降低患者在透析过程中产生的凝血及纤溶系统的异常改变，从根本上解决透析的出血问题。

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