降钙素原在横纹肌溶解综合征的水平及判断疾病严重程度的意义

张民伟 徐颢 杨欣 侯毅翰 高流芳 余剑华 卢桂阳 陈菁 赵莉莉

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.021

作者单位：361003 福建省厦门，厦门大学附属第一医院重症医学科（张民伟、徐颢、杨欣、侯毅翰、高流芳、余剑华、卢桂阳、陈菁、赵莉莉），急诊科（张民伟）

通信作者：张民伟，Email：zmwicu@126.com

横纹肌溶解综合征（rhabdomyolysis， RM）是各种原因引起的肌细胞损伤，电解质、肌红蛋白等细胞内容物漏出并释放入血引起代谢紊乱和脏器功能损伤，是一种具有潜在致命性的临床综合征^[1-2]；其典型临床表现为肌痛、乏力和茶色尿三联征，实验室检查可发现肌酸激酶（creatine kinase， CK）、肌红蛋白（MYO）及其他生化指标升高^[2-3]。

降钙素原（procalcitonin， PCT）是含有116个氨基酸的降钙素的前体^[4]，在健康个体中，它由甲状腺C细胞分泌，被特异的蛋白酶降解成降钙素，限制了其进入循环中的量，所以PCT在血浆中的质量浓度<0.05 ng/mL^[5]。然而在严重的细菌感染和脓毒症时，血浆PCT主要在人体单核细胞产生，同时被脂多糖和脓毒症相关的炎症因子调节^[6]。因此PCT被作为感染和严重脓毒症的重要标记物，并且与感染的严重程度相关^[7]。PCT也可能在非脓毒症的患者中升高，但血浆PCT的水平通常不高于2 ng/mL。在某些特殊疾病如移植、心源性休克、重症胰腺炎和热射病中会出现较显著升高（>2～10 ng/mL），针对横纹肌溶解综合征时PCT或呈显著升高，但仅有个案报道^[8]。本文旨在通过本研究进一步探讨PCT在横纹肌溶解综合征的水平和意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析2010年1月至2012年12月厦门大学附属第一医院重症医学科收治的26例RM患者病历资料，诊断标准符合Gianfranco的报道^[2]，分析每位患者的横纹肌溶解病因，应用APACHEⅡ评分、MODS评分及SOFA评分评价病情轻重。根据28 d生存情况、是否存在多器官功能不全（multiple organ dysfunction syndrom， MODS）或感染进行分组。

1.2 实验室检查

RM患者入院2 h内采集静脉血检测PCT，24 h内采集静脉血检测血常规、凝血四项、肾功能、肝功能、电解质、MYO等。PCT采用酶联荧光法测定（VIDAS BRAHMS PCT assay； Biomerieux S.A.，69280Marcy IEtoile， Lyon， France），正常值0～0.05 mg/L。肝肾功能等生化指标采用全自动生化分析仪测定（日立747）。血浆MYO通过时间分辨荧光免疫分析检测（丹麦雷度AQT90 FLEX）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，非正态分布资料用中位数和四分位数表示。根据资料类型，采用独立样本t检验、秩和检验或Fisher精确检验，相关分析用Spearman相关系数。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 RM患者基本情况

本研究RM患者总共26例，其中男性20例，女性6例，平均年齡 42.27岁。26例RM患者的病因包括：下肢动脉硬化闭塞（4例）、热射病（7例）、多发伤（5例）、脓毒症（3例）、低钾血症（2例）、药物中毒（2例），及一氧化碳中毒、酒精中毒、蜂蜇伤各1例，其中17例患者出现MODS。RM患者总体PCT、CK及MYO均高于正常值。见表1。

2.2 按照不同病因分组比较PCT值

按照不同病因对26例RM患者进行分组，分别计算各组PCT值情况，并对各组间是否存在差异进行比较，各组间差异均无统计学意义，见表2。

2.3 RM患者PCT升高的影响因素分析

根据是否存在器官功能衰竭、是否存在感染及是否为热射病对RM患者进行分组分析，其中出现MODS的患者PCT值较未出现MODS患者明显升高（P<0.01）。在对是否出现某个器官衰竭进行分组后发现，出现AKI、DIC或脑病的患者PCT值较未出现的患者明显升高。存在感染的患者PCT值较不存在感染的患者更高，但差异无统计学意义（P=0.09）。热射病与非热射病导致RM的患者之间PCT值差异无统计学意义（P=0.583）。见表3。

2.4 RM患者PCT升高与横纹肌溶解指标的关系

RM患者中PCT与CK、MYO、CRE均具有良好的相关性（表4）。而AKI患者与非AKI患者PCT及MYO值差异有统计学意义（图1）。

2.5 RM患者PCT与疾病严重程度评分相关性

RM患者PCT值与APACHEⅡ评分、SOFA评分、MODS评分间均具有明显相关性。见表5。

2.6 死亡组与生存组之间的比较

26例RM患者中死亡组6例，生存组20例。死亡组PCT及APACHEⅡ评分、SOFA评分、MODS评分均较生存组明显升高（P<0.05）， CK、MYO水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

RM是以肌纤维坏死、断裂为主要特征，此过程导致细胞内容物进入血液和细胞外间隙。引起RM的主要病因包括挤压创伤、过度运动、遗传性肌酶疾病、中暑、严重电解质紊乱、药物毒物、恶性高热等^[2]，并容易导致多脏器功能衰竭，最易导致急性肾损伤（AKI）^[3]。Melli等^[9]的研究发现，475例RM住院患者中AKI的发病率为46%。在本研究的病因与文献报道的基本相符，同时AKI的发生率高达76.9%，MODS的发生率达65.4%，可累及各种生命器官，病死率高达23.1%。

本研究中MYO和CK肌溶解标记物显著升高，并伴有血肌酐增高，同时发现PCT也显著升高。PCT在正常生理情况下主要由甲状腺分泌，血清含量极低。但在系统性细菌感染、真菌感染和寄生虫感染时PCT会因为肺、肝、肾、肾上腺、脑、胰腺及白细胞和巨噬细胞等多部位的分泌而显著性升高，并与感染的严重程度相关，被认为是全身性感染和感染严重程度的重要标志物^[10]。需要强调的是，PCT不受肾功能的影响^[11]。有文献报道PCT在非脓毒症患者中的升高一般不超过2 ng/mL，但在某些特殊疾病如移植、心源性休克、重症胰腺炎和热射病中会出现较显著升高（>2～10 ng/mL），本研究发现PCT在横纹肌溶解综合征的患者中也有显著性升高PCT[12.505（2.793～23.350）]，而這一现象此前仅有个案报道^[8]。

就RM患者中PCT增高的原因，本文的初步探索发现，PCT的增高与横纹肌溶解的标记物（MYO、CK、CRE）呈显著剂量-效应相关性，而与RM发生的病因无明显关联。根据初始是否合并感染将RM患者分成2组进行分析发现，PCT在12例RM并感染的患者明显升高，其中包括3例脓毒症致RM患者及9例RM合并感染患者。值得注意的是，在非感染的RM患者中，PCT也呈明显升高，虽然合并感染患者升高更明显，但是差异无统计学意义。关于RM患者中PCT与脏器功能衰竭的关系，统计学分析发现，PCT在AKI和非AKI患者、DIC与非DIC患者、脑病与非脑病的患者中差异均有统计学意义，而在呼吸衰竭、心衰、肝功能不全患者中未见差异，这种关联是否有实际意义尚不清楚，但就MYO与PCT和AKI间的关系分析发现，MYO和PCT在AKI和非AKI患者中显示出明显的一致性，而CK在AKI和非AKI患者中却未显示差异。众所周知，MYO升高是导致AKI发生的病因^[1]，而文献报道肾功能衰竭并不影响PCT的变化^[11]，因此在AKI患者PCT的显著增高更多的考虑是与MYO的升高有关。以上结果使我们有理由相信，RM时PCT的增高可能与MYO的增高或RM本身存在某种必然联系，其机理尚需进一步探讨。RM患者PCT升高，其可能的机制有：（1）横纹肌溶解导致肌肉组织破坏和细胞内容物，尤其是MYO的释放入血，诱发局部或全身炎症反应，刺激单核巨噬细胞，释放多种细胞因子，通过非感染通路引起PCT升高^[12]；（2）内皮细胞是凝血机制和炎症反应相互作用的桥梁，横纹肌溶解引起内皮细胞损伤后可在凝血酶、纤维蛋白的诱导下表达大量黏附分子，释放炎症介质和趋化因子，更进一步放大炎症反应，促进PCT升高^[13]；（3）部分RM与脓毒症相互促进、互为因果，通过释放内毒素和细胞因子刺激PCT升高^[14-15]。

本研究发现，RM死亡患者、合并AKI患者和合并MODS患者PCT值明显升高，且PCT值与APACHEⅡ、MODS、SOFA三种危重病评分均呈显著正相关。因此PCT是RM患者预测疾病严重程度、AKI、多脏器功能衰竭和预后的重要标志物，更有意义的是，APACHEⅡ评分需要收集入科24 h的最差值，操作起来较为繁琐费时，而PCT检测则具有快速、简便、直观的优势，如若在门诊急诊用PCT作为RM患者的筛查指标，初步判断病情，协助对重症病例尽早开展强化治疗，将有助于改善预后，并作为目标性监测指标评价RM总体治疗效果。

综上所述，本研究发现RM患者PCT水平显著高于正常。PCT增高与肌溶解标志物，尤其是MYO增高显著相关，RM可能是另一种导致PCT增高的非感染性因素。入院时PCT的增高是RM患者预测疾病严重程度、脏器功能衰竭和预后的重要标志物。

参考文献

[1]Bosch X，Poch E，Grau JM.Rhabdomyolysis and acute kidney injury[J]. N Engl J Med，2009，361（1）：62-72.

[2]Cervellin G，Comelli I，Lippi G. Rhabdomyolysis：historical background， clinical，diagnostic and therapeutic features[J]. Clin Chem Lab Med，2010，48（6）：749-756.

[3]Khan FY. Rhabdomyolysis：a review of the literature[J]. Neth J Med，2009，67（9）：272-283.

[4]Moya F， Nieto A， R-Candela JL. Calcitonin biosynthesis： evidence for a precursor[J]. Eur J Biochem，1975，55（2）： 407-413.

[5]Morgenthaler NG， Struck J， Fischer-Schulz C，et al. Detection of procalcitonin （PCT） in healthy controls and patients with local infection by a sensitive ILMA[J]. Clin Lab，2002，48（5/6）：263-270.

[6]Oberhoffer M，Stonans I，Russwurm S，et al.Procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopolysaccharides and sepsis-related cytokines in vitro[J]. J Lab Clin Med，1999，134（1）：49-55.

[7]Huang HL， Nie X， Cai B， et al.Procalcitonin levels predict acute kidney injury and prognosis in acute pancreatitis：a prospective study[J]. PLoS One，2013，8（12）：e82250.

[8]Meisner M. Update on Procalcitonin Measurements[J]. Ann Lab Med，2014，34（4）：263-273.

[9]Melli G，Chaudhry V，Cornblath DR. Rhabdomyolysis：an evaluation of 475 hospitalized patients[J]. Medicine （Baltimore）， 2005，84（6）：377-385.

[10]Müller B，White JC，Nylén ES，et al. Ubiquitous expression of the calcitonin-i gene in multiple tissues in response to sepsis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2001，86（1）：396-404.

[11]Brunkhorst FM，Heinz U，Forycki ZF. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis[J]. Intensive Care Med，1998，24（8）：888-889.

[12]Konrad RJ， Goodman DB， Davis WL.Tumor necrosis factor and coxsackie B4 rhabdomyolysis [J]. Ann Intern Med，1993，119（8）：861-862.

[13]周伟梁，张涛，苏磊.中暑与横纹肌溶解及脓毒症的关系[J].中国全科医学，2006，9（20）：1738-1739.

[14]de Meijer AR1， Fikkers BG， de Keijzer MH，et al. Serum creatine kinase as predictor of clinical course in rhabdomyolysis：a 5- year intensive care survey [J]. Intensive Care Med，2003，29（7）：1121-1125.

[15]Maruna P，Frasko R，Gürlich R. Plasma procalcitonin in patients with ileus Relations to other inflammatory parameters[J]. Physiol Res，2008，57（3）：481-486.

（收稿日期：2014-06-28）

（本文編辑：郑辛甜）

P1036-1039