多韦替尼乳酸盐的合成

陈金芳，朱冬斌，王 亚，徐启明

1.绿色化工过程教育部重点实验室（武汉工程大学），湖北 武汉 430074；2.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074；3.新型反应器与绿色化学工艺湖北省重点实验室（武汉工程大学），湖北 武汉 430074

0 引 言

多韦替尼乳酸盐（Dovitinib Lactic Acid Salt）化学 名 为 4－氨 基－5－氟－3－〔5－（4－甲 基 哌 嗪－1－基）－1H－苯并咪唑－2－基〕－2（1H）－喹啉酮的乳酸盐，分子式C21H21FN6O·C3H6O3.通过抗增殖活性和抗血管生存活性表现出抗肿瘤作用.多韦替尼在肝癌细胞的异种移植的模型实验中，具有抗肿瘤的作用.

多韦替尼乳酸盐是在隔绝空气的情况下，5－卤－2－硝基苯胺和4－甲基哌嗪［1－2］在无水乙醇中回流12h，得到5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺［3］（2），然后把硝基还原得4－（4－甲基哌嗪基－1－基）邻苯二胺［4］（3），在酸性条件下与3－乙氧基－3－亚胺基丙酸乙酯盐酸盐（4）回流成环，得苯并咪唑化合物［5］（5），然后在碱性条件下化合物5与2－氨基－6－氟苯腈环合得多韦替尼［6－8］，最后多韦替尼与乳酸成盐得到多韦替尼乳酸盐.虽然该合成路线步骤相对较少，但收率不高，并且中间产物［4－（4－甲基哌嗪基－1－基）邻苯二胺］在空气中易变质，而且整个后处理过程中存在操作繁琐等缺点.实验针对上述合成路线的缺点做了如下改进：a、合成化合物2时不再使用无水乙醇作为溶剂，直接用4－甲基哌嗪既做溶剂同时也做反应物.b、化合物3苯环上含有两个氨基在空气中不稳定，用锌粉在酸性条件下、硫代化物还原，由于反应温度比较高，而产物比较容易氧化，容易出现杂质，需要纯化且后处理比较复杂，而改用质量分数为10%的湿Pd／C催化氢化还原后，便于实验过程中的操作，保证隔绝空气，避免产物的氧化，过滤反应液可获得化合物3的乙醇溶液投入下一步，不会影响实验结果；c、同时化合物5不需要过柱纯化，在碱性条件下进行下一步环合反应，可以得到多韦替尼，反应的后处理简单，产率不仅没有降低而且还有所提高.具体的合成路线见图1.

1 实验部分

1.1 仪器和原料

1.1.1 仪器 熔点仪；Waters－600E高效液相色谱仪（美国 Waters公司）；低温冷却液循环泵（巩义市英峪予华仪器厂）；ZF－3三用紫外分析仪（巩义市英峪予华仪器厂）.

1.1.2 试剂 5－氯－2－硝基苯胺（国药集团化学试剂有限公司，质量分数为97%）；3－乙氧基－3－亚胺基丙酸乙酯盐酸盐（上海德默医药科技有限公司，质量分数为95%）；其他试剂均为国产分析纯，未经特别说明，均未处理.

图1 多韦替尼乳酸盐的合成路线Fig.1 Synthesis route of Dovitinib lactic acid salt

1.2 操作步骤

1.2.1 5－（4－甲基哌嗪）－2－硝基苯胺（2）的制备2－硝基－5－氯苯胺125g（0.724mol）加入三颈瓶中，再加入218g（2.18mol）4－甲基哌嗪，加冷凝管，N2保护，100℃下反应过夜，TLC（薄层色谱）显示反应进行彻底，原料点消失，将反应液缓慢倒入500mL水的1L的烧杯中，边倒边搅拌，逐渐有黄色固体析出.过滤，固体用水250mL分散洗涤，搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚125mL洗涤两次，得固体，将固体置于真空干燥箱在50℃干燥.得到167.5g黄色固体.收率约为97.8%.熔点：152.5℃（文献［1］值151～153℃）.1.2.2 2－氟－6－胺基苯腈（7）的制备 将2，6－二氟苯腈150g加入1 000mL三颈瓶中，装有冷凝管，温度计，加入800mL二甲亚砜，通氨气，升温到75～90℃，调节通氨气的量，控制内温不超过90℃，通氨气约8h，TLC监控反应到原料消耗完了，将反应液趁热缓慢的倒入10L水中，边倒水边搅拌，慢慢地会有白色固体析出，静置，冷却到室温，过滤干燥得产品约130g，熔点：125.2℃（文献［8］值124～127℃）收率约85%.

1.2.3 2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺（4）的制备

一个500mL的四口瓶，装有机械搅拌桨、温度计、冷凝管和进气口.将化合物（2）固体30g（0.127mol）加入500mL四口瓶中，加入300mL无水乙醇，3g（0.002 8mol）质量分数为10%Pd／C，通氢气，搅拌到溶液中无固体，TLC显示原料消失.反应时间为6h.趁热过滤，用乙醇洗滤饼.

1.2.4 6－（4－甲基哌嗪）－1－氢－苯并咪唑－2－乙酸乙酯（5）的制备 在上一步反应液中，加入62g（0.317mol）3－乙氧基－3－亚胺基丙酸乙酯盐酸盐，用氮气置换反应体系里的氢气，通氮气保护，升温到80℃，回流过夜，TLC监控到反应完全，旋干乙醇，加二氯甲烷300mL，加水30mL，用氨水调至碱性pH约10，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干得白色固体，干燥约28.2g，二步收率约74%.

1.2.5 多韦替尼的制备 将化合物（5）白色固体21g（69mmol）加入1 000mL四口瓶中，装有配套的冷凝管，机械搅拌浆、、温度计和进气口.加无水四氢呋喃（重蒸过的）300mL，白色固体完全溶解.将化合物（7）白色固体9.5g溶解在50mL四氢呋喃（THF）中，加入四口瓶中，升温到40℃，缓慢滴加KHMDS（1mol／L）310mL，反应放出大量热，升温明显，保持40℃下反应过夜，旋去约1／2（300mL）的四氢呋喃，倒入1 500mL水中，析出黄绿色固体，在真空干燥箱中干燥得固体约12.9g，熔点：286.5℃（文献［1］值：285～287 ℃）收率约47.9%.

1.2.6 多韦替尼乳酸盐的制备 将多韦替尼12.4g，加无水乙醇100mL，水8.7mL，加入乳酸6.3g，加热回流0.5h，冷却到0℃，无固体析出，旋干乙醇，加乙腈100mL，析出黄灰色固体，过滤、干燥得固体13.1g，收率约为85%.

2 结果与讨论

2.1 溶剂对5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺收率的影响

在5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺的制备中，实验不需要额外的溶剂，而是将4－甲基哌嗪既作为溶剂又作为反应物，将反应体系温度提升至100℃，提高了反应速率，缩短了反应时间.反应过夜后，TLC检测反应发现原料5－氯－2－硝基苯胺消耗完了.通过工艺改进后，提高了产率，节约了成本，且简化了后处理过程，使其更加具有工业化生产潜力.

此步反应是取代反应，通常需要在溶剂中反应，但是由于甲基哌嗪本身是液体，可以同时作为反应物又作为溶剂.本实验考察了使用不同的溶剂对产物收率的影响，实验结果见表1.

表1 溶剂对化合物（2）收率的影响Table 1 Influence of solvent on yield of compound（2）

2.2 反应温度对2－氟－6－胺基苯腈（7）收率的影响

不同的反应温度对产物的收率有很大的影响，温度较低时，反应物中的活化分子的数量较小，随着温度的升高，活化分子的百分比增加，反应也会剧烈；但是随着温度的不停的升高，反应物分子中的反应位点增多，副反应增加，不仅增加了后处理的难度，而且产率下降.温度对化合物（7）收率的影响.结果如表2.

表2 反应温度对化合物（7）收率的影响Table 2 Influence of reaction temperature on yield of compound（7）

温度对化合物（7）收率的影响较大，随着温度的升高相应增加，当温度高于90℃时，化合物（7）的收率相应下降，故反应温度选择90℃比较合适.

2.3 不同的还原体系对2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺（4）收率的影响

制备2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺时，本实验比较了铁（锌）粉酸性条件下还原、钯碳催化加氢氢化、硫代化物的还原、氯化亚锡还原等方法.钯碳氢化条件下还原效果较好，并且没有掉卤素的问题出现，并且操作简单，无污染，且不需要经过提纯直接投入下一步反应，避免了2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺易氧化的问题，减少了副产物的生成，又有利于中试放大.能够还原芳香环上的硝基有很多.通常用的方法有铁（锌）粉酸性条件下还原、钯碳催化氢化、硫代化物、氯化亚锡还原等方法，于是对它们的还原的效果进行探讨，由于还原的产物比较容易氧化，故而直接进行下一步的反应，故一起计算两步反应的收率.实验结果见表3.

最终确定使用质量分数为5%的钯碳还原体系，其不需要进行后处理，直接作为下一步的反应液，操作简单，避免了产物与空气的接触，同时也节省了下一步的溶剂.

表3 不同的还原体系对化合物（4）收率的影响Table 3 Influence of different reduce－system on yield of compound（4）

2.4 不同强度的碱对多韦替尼（4）收率的影响

制备多韦替尼时，实验比较了叔丁醇钾、六钾基二硅基氨基钾的使用，溶剂用甲苯、THF的比较，KHMDS的THF组合反应的效果较好，副产物少，后处理方便，有利于中试放大，见表4.

表4 不同强度的碱对多韦替尼（4）收率的影响Table 4 Influence of different base on yield of compound（4）

3 结 语

以5－氯－2－硝基苯胺原料，通过芳香亲核取代、钯碳催化氢化还原及在酸性条件下环合与在碱性条件下环合、与乳酸成盐合成多韦替尼乳酸盐，总收率达到44.5%，经过改进后的工艺，操作更加简便，成本较之前降低了，适合进一步进行中试放大研究.

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