胃癌辅助治疗新进展*

李广连 国滨 李金芳 李铭 张振坤

胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，严重影响人们的身体健康，其死亡率高，位居第二位[1]，在我国其死亡率位居首位。根治术是胃癌的有效治疗手段，近年来随着科技进步和技术提高，手术范围扩大，术后并发症也越来越少，但术后5年生存率却并不乐观。有研究报道，我国胃癌术后5年生存率约为40%。目前，对于胃癌的治疗采用根治术辅以内科治疗已成为现在临床治疗上的共识，而关于内科药物的使用则成为近年来医学研究的热点。本文就胃癌的治疗进展进行综述。

1 胃癌的化疗

1.1 术后辅助化疗 胃癌根治术影响着患者的生存率，很多患者术后仍会出现转移或复发，因此单纯手术治疗并不能根治所有患者。过去对根治术后化疗没有显著地生存获益，但近年来，越来越多的研究报道，术后化疗有助于控制复发及清除远处微小转移灶，改善预后，提高患者生存率。最近亚洲ACTS-GC和CLASSIC两项研究表明胃癌患者行D2根治术后给予化疗有明显的生存获益[2-3]。近来，韩国、中国内地、台湾共同完成了一项CLASSIC研究，其为一项Ⅱ、ⅢB期D2根治术后胃癌患者的随机Ⅲ期临床对照研究，它主要评估卡培他滨和奥沙利铂在术后化疗中的作用。选取1055名患者随机将其分为术后奥沙利铂+卡培他滨辅助化疗组和单纯手术治疗组[4]，两组比较研究发现中期分析（在中位随访时间34.2个月之后）显示所有组（Ⅱ，ⅢA，ⅢB）的患者术后卡培他滨+奥沙利铂化疗组无病生存时间明显高于单纯手术组，3年的无病生存率分别为74%和59%（P<0.0001），总体生存时间在统计学上尚无显著差异，考虑可能由于随访时间过短，但是预计总体生存时间将有差异。

通过ARTIST研究分析结果，2013年NCCN指南在此研究的基础上推荐卡培他滨联合铂类用于D2术后辅助化疗的标准方案。术后化疗根据患者术后的饮食和身体状况而定，一般情况下主张手术后4周左右开始治疗，大于3个月效果不佳。

1.2 新辅助化疗 近年来，很多文献报道，理论上术前化疗能缩小肿瘤，降低肿瘤分期，早期清除远处的微小转移灶，改善预后，提高行根治术的可能，减少术中肿瘤细胞的播散及术后并发症；实际上，术前化疗在部分试验中证实可提高肿瘤切除率，延长患者生存期。但也有人提出术前化疗可能会使患者错过手术治疗的最佳时机。因此，对于行术前化疗的患者病例选择至关重要，首先胃癌诊断明确，其次同时满足以下条件：（1）增强CT示局部侵犯和/或有限的腹内转移（伴或不伴腹主动脉旁淋巴结肿大），从而临床判断手术根治术无法进行；（2）体力状态评分为0或1分，无心、肾、肺及造血功能受损，若伴大量腹水，脏器转移患者除外；有出血、梗阻、穿孔等并发症除外[5-7]。新辅助化疗的疗程国际上还没有公认的统一标准，难以统一原因很多：（1）时间过短达不到预期的疗效；（2）化疗后效果明显，患者不愿手术治疗，使术前放化疗周期延长。临床上一般依据影像学或病理学疗效评价，每4~6周推荐进行1次，其间隔不宜超过6周，及时了解病情，调整治疗方案，避免过度治疗。对于手术时机成熟的病例应该及早手术，新辅助化疗绝不能大于3个月[8]。

2010年NCCN指南将新辅助化疗纳入对T2期及更高分期胃癌的治疗，为外科治疗开辟了一条新思路[9]。2013年NCCN指南又将全身治疗方案推荐为首选方案和其他方案，其中新辅助化疗方案推荐使用紫杉醇+卡铂、顺铂+5-FU、奥沙利铂+5-FU及顺铂+卡培他滨、奥沙利铂+卡培他滨方案。前3项证据级别达1类，后两项为2A类。

2 靶向治疗

随着医学生物分子技术的不断发展，分子靶向治疗药物的研发和临床试验成为胃癌治疗的研究热点。靶向药物治疗具有分子特异性和高度选择性，能针对性的杀灭肿瘤细胞，减少对人体正常组织的损伤，为胃癌治疗开辟了一条新道路。

目前靶向治疗的策略主要分为以下3类：（1）对表皮生长因子受体通道实施的靶向治疗，其药物主要有西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、曲妥珠单抗等；（2）对血管内皮生长因子通道的靶向治疗；（3）对凋亡调节因子的靶向治疗：其主要代表药物为G3139、ABT-737。2009年NCCN指南开始提到了索拉菲尼等靶向药物与传统化疗联合应用的价值。近年来，曲妥珠单抗联合化疗在胃癌的治疗中其价值得到了各国学者的肯定，因而成为转移性或局部进展期胃癌的标准治疗之一，未来靶向治疗和抗血管生成治疗在胃癌治疗中显示出了很好的前景，可能在胃癌非手术治疗中占据越来越重要的地位。

除了靶向治疗在胃癌中越来越受到关注，一些与肿瘤相关的分子生物学研究也逐渐受到重视。胃癌的发生发展是一个复杂、连续的过程，其中的一些细胞结构的改变引起了细胞行为的改变。通过研究，从细胞分子层面了解肿瘤的特性，从而指导临床治疗策略。最近Begnami等[10]通过研究发现细胞周期蛋白B1的表达和胃癌的生物学特性有关，表达细胞周期蛋白B1的患者，淋巴结阳性率高，预后差，提示对于此种类型的胃癌，需要采取更为积极的治疗方式来控制肿瘤进展。Fareed等[11]研究发现ERCC1核蛋白是胃癌或者胃食管结合部癌患者新辅助化疗是否有效的标志物。ERCC1表达的病例对于新辅助化疗反应差，患者预后也较差。这些研究结果对于确定治疗方案、及时调整用药有着关键的指导作用。

3 放射治疗

胃癌对放射治疗敏感性较低，因此在临床上使用单纯放射治疗很少，多数学者也不建议术前放疗。但是，近年来，术前放疗联合化疗越来越受到临床医生的青睐，同步放化疗可以缩小肿瘤，提高手术切除率，降低术后肿瘤分期，提高生存率。Stahl等[12]对119例胃癌患者研究显示术前同步放化疗3年生存率显著提高，虽未达到统计学意义，但与单纯术前化疗比存在生存获益的趋势。术中放疗对于防止胃癌的复发有一定的优势。术后放疗可以缓解患者由于狭窄、癌浸润等引起的疼痛[13]。Ⅲ期临床研究（ARTIST）对D2术后放化疗并没有延长生存时间。然而，对淋巴结阳性的患者研究发现，术后放化疗组患者具有明显更长的3年无病生存期[14]。最近的一项对于荷兰的Ⅰ/Ⅱ期临床实验进行回顾性分析中比较单纯手术切除与术后氟尿嘧啶为基础放化疗的患者，发现D1切除术后放化疗的患者复发率明显低于单纯手术切除（分别为2%和8%，P=0.001）。以上两组与D2手术切除患者并没有生存差异[15]。

4 中药治疗

胃癌是世界范围难治性肿瘤之一，我国是世界胃癌第2高发国家。我国胃癌的发病率和病死率处于较高水平，为癌症发病和死亡之首。现代研究已经证明，胃癌是一种多因素、多基因共同造成的疾病[16]，其治疗也必然考虑到多因素、多基因。尽管国内外的诸多学者进行了大量的胃癌探索研究，但是其临床总生存率的改善还是十分有限[17]。胃癌的主要治疗手段是手术切除[18]，尽管西医手术或者化疗在胃癌治疗上成就显著，但是中医药同样有其优势，两者结合效果更甚。中医药与其他疗法结合治疗胃癌主要有与化疗结合和与手术结合两种。中医药与化疗结合可以减少化疗对气血的损伤，减少肝肾亏损程度，既能缓解化疗的副作用，又能增加治疗胃癌的功效，主要增加胃癌的近期缓解率，增强患者免疫力，使其生存期得以延长。中医药与手术结合治疗胃癌，可以弥补手术给患者带来的气血双亏、脾胃虚弱等，从而起到补的作用，最大发挥手术的临床疗效[19]。

综合所述，胃癌术前准确的分期，规范化的根治手术，术前和术中辅助化疗及术中腹腔温热化疗等是胃癌多学科合作的综合治疗的重要组成部分，在个体化原则的基础上，以手术为主的综合治疗，由传统的“手术+术后辅助化疗/放疗”模式向“手术+围手术期化疗”的新模式转变，是胃癌治疗的发展方向。对于晚期胃癌化疗患者，尤其气虚症候表现明显者，其化疗时加中医疗法可显著改善胃癌化疗患者的机体免疫状态，促进患者免疫功能的活化，发挥良好的免疫治疗作用。

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