地龙治疗心脑血管疾病研究概况

刘仁斌　陈玉凤　赵光恒　田书芳

关键词：地龙；心脑血管；综述

中图分类号：R282.74文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）03-0066-03

地龙俗称蚯蚓，为钜蚓科动物参环毛蚓，通俗环毛蚓、威廉环毛蚓或栉盲环毛蚓的干燥体。在我国已有数千年的用药历史，早在《诗经》中有了关于蚯蚓的记录，如《礼记.月令》中所述孟夏之月“蚯蚓出”，仲冬之月“蚯蚓结”的观察记载。最早的本草学著作《神农本草经》中记载地龙药性咸、寒，归肝、脾、膀胱经，具有清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。用于高热神昏，惊痫抽搐，关节麻痹，肢体麻木，半身不遂，肺热喘咳，水肿尿少等[1]。现代研究发现地龙还有抗血栓、抗肿瘤、调节免疫、降压、抗心律失常、镇痛消炎等作用[2]，其药用价值越来越受到重视，临床应用也日益广泛。由于当前血栓性疾病发病率上升，又缺乏理想的治疗药物，因此研究该类药物具有重要意义。近年来，出现了不少关于地龙的复方制剂及单味地龙的临床实验研究，为阐明地龙的疗效机制，不少学者对地龙的药理作用进行了大量深入研究，其新的药理作用不断被发现，积累了丰富资料，同时也为临床准确、有效地使用地龙提供了依据，笔者就地龙治疗心脑血管疾病的研究简要综述如下。

1降压作用

研究证实，肾素—血管紧张素—醛固醇系统（RAAS）通过2条途径来调控血压：一条是ACE和AngII；另一条是ACE2和Ang（1-7）。前一条途径引起高血压，导致心脏和血管重构、靶器官损害与临床事件；后一条是途径则起拮抗作用，使血压下降，并对心血管系统具有保护效应。这两条途径的作用互相对抗，从而动态地调节人体的血压水平。在ACE2相对缺乏时，AngII作用便占优势引起高血压。

研究已证实，RAAS在高血压的发生及发展中起重要作用，RAAS是维持体内水、电解质、血压稳定的重要体系之一，该系统是由血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）、肾素、AngI、ACE、AngII、AngII受体等组成，可分为循环血浆RAAS与局部组织RAAS两大类，ACE可使AngI转化为具有很强收缩血管作用的AngII，对血压具有重要的调节作用[3～4]。李承德等[5]采用专利技术从地龙中提取出地龙降压蛋白，一种具有抑制血管紧张素转化酶（ACE）活性及降压作用的蛋白质，并测定其体外ACE抑制活性。将地龙降压蛋白单次静脉注射，采用颈动脉插管法观察对自发性高血压大鼠血压的动态变化。结果表明：地龙降压蛋白对自发性高血压大鼠有显著降压作用，其降压机制可能与降低血浆中AngII含量有关。

2溶栓作用

1983年Mihara等首次发现Lumbr icidae 科蚯蚓水提物中的“蚓激酶”，发现该酶具有溶解纤维蛋白、激活纤溶酶原的作用。健康人口服本品后，采用纤维蛋白平板法测量外周血优球蛋白的纤溶活性，结果表明其纤溶活性明显增高，明显缩短优球蛋白溶解时间，认为“蚓激酶”可望发展为新型溶栓剂[6]。此后，对地龙中提取物活性成分的探究空前活跃，我国不少科研机构及学者对地龙抗栓及溶栓作用进行了较为系统的一系列实验研究。何执中等[7]研究蚯蚓纤溶酶的抗血栓活性结果表明，蚯蚓纤溶酶体内抗血栓形成活性比尿激酶作用更显著，达到相同的血栓抑制作用，尿激酶的用量是蚯蚓纤溶酶用量的5倍以上。近年发现中药地龙提取物良好溶栓性，并开发出口服制剂如蚓激酶胶囊（主要成分是纤维蛋白水解酶）用于临床[8]。地龙冻干粉针（DFDP）是在此基础上研发的新型制剂，以鲜地龙为原料，含有纤维蛋白溶解酶和纤溶酶原激活物，酶活性比蚓激酶活性多两倍以上。陈军霞等[9]研究地龙冻干粉针对家兔血液流变学的作用，研究显示地龙干冻粉针能明显降低血浆黏度、全血高切和低切黏度，提示该药血液稀释作用较强，可明显抑制红细胞集聚，增强红细胞变形能力，有效抑制血栓生成。地龙干冻粉针研发目的是开发急性溶栓药物，该药明显改善血液流变学特性将有助其发挥溶栓作用作为中药现代化的典型体现，该制剂具有良好发展前景。

3抗凝作用

凝血时间能反映机体血液凝固的功能状态。陈学东等[10]研究地龙对人体凝血功能的影响发现，地龙组的出血时间、凝血时间均比对照组明显延长（P<0.01），说明地龙能延缓人类生理性止血和凝血过程。何红等[11]通过实验发现，地龙提取物可明显延长小鼠出血时间及家兔离体血浆复钙时间，提示地龙取物能抑制内源性凝血系统，具有抗凝血作用。地龙提取物含有19 种游离氨基酸，总量达26%以上，游离的谷氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸或是神经递质或是递质的前体物质，且质量分数最高的几种氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸为脑内的能源物质，上述物质易通过血脑屏障，具有促进神经细胞更新、调节神经递质代谢、维护神经功能及抗脑组织缺氧等作用。另外量较高的苯丙氨酸、赖氨酸和精氨酸在心血管方面也有重要的作用[12]。苯丙氨酸能预防某些有高血压病家族史“易感者”发病，降低心血管疾病的发病率，还可对抗自由基，防治缺血-再灌注损伤[13]。赖氨酸是优良的血栓预防剂，与蛋氨酸合用能抑制重高血压病[14]。精氨酸是人体非必需氨基酸，可通过 L-Agr-NO 途径扩张血管、抑制血小板聚集、减少氧自由基损伤，用于治疗缺血性心脏病、高血压、肺动脉高压症、动脉粥样硬化等疾病[15]。综上所述，推测地龙提取物中所含有的游离氨基酸可能是地龙抗凝血作用的主要有效成分。

4神经保护作用

脑血管性疾病无论是脑梗塞还是脑出血，其导致神经细胞损伤主要为缺血缺氧。脑缺血往往会导致脑水肿、颅内压升高，会进一步使得脑血管供血受阻，引起脑部微循环障碍，而脑缺血超过一定时限的恢复血流反而会加重病情，即发生再灌注损伤。另一方面，在大脑缺血再灌注损伤过程中，脑内氧自由基、脂质过氧化产物等有毒代谢产物增多，对脑组织具有明显的损伤作用[16]。能引起一系列的炎症因子表达，使炎性细胞浸润，进而加重神经元的损伤，又能诱导一系列促凋亡基因表达，使神经元及神经胶质细胞发生凋亡[17]。炎性细胞因子中TNF-α、IL-1β起很重要的作用。TNF-α可使白细胞与血管壁的黏附性增加，导致微血管迟发性低灌注，并对毛细血管有直接毒性作用，参与神经元损伤。另外TNF-α能够诱导敏感细胞发生以细胞肿胀、溶解为特征的坏死，以细胞核破裂、细胞器皱缩为特征的凋亡[18]。IL-1β可通过促进炎症反应、激活内皮细胞产生多种组织因子、增加兴奋性氨基酸、NO、氧自由基的释放等参与脑缺血损伤过程[19]。所以，治疗脑缺血应改善受阻的大脑微循环，与此同时还应减少脑内氧自由基、脂质过氧化产物、炎性细胞因子等有毒代谢产物的损伤。故清除自由基、炎性细胞因子、减轻氧应激损伤是临床脑血管疾病治疗和脑缺血性实验研究中重要的措施之一。endprint

5调节脂代谢紊乱

高血脂是导致心脑血管疾病的一个重要原因，饱和与不饱和脂肪酸都直接关系到人体多种脂肪酸的代谢、血液脂质水平和动脉粥样病灶的发生，能有效调节血脂降低胆固醇、预防动脉硬化、预防心脑血管疾病及改善大脑机能等。肖寄平等[20]采用皂化法提取地龙中脂肪酸，并采用气相色谱法对地龙的脂肪酸成分进行研究，结果表明皂化法提取地龙中肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈烯酸和次亚油酸相对含量较高。二十碳五烯酸（EPA）/花生四烯酸（AA）的相对含量比值为1.78，地龙中多不饱和脂肪酸（PUFA）相对含量为20.07%。该研究证实地龙有显著调节血脂作用，且无任何毒副作用。

6降低血液黏稠度、改善微循环

曹晓岚等[21]观察复方地龙胶囊治疗脑卒中的临床疗效，结果显示复方地龙胶囊除能显著改善中风病病人的临床症状、体征外，对脑卒中病人的血液流变学有明显的改善作用，能较好地降低病人血浆比黏度、红细胞比容、纤维蛋白原，降低中风病患者的血液黏稠度、改善微循环，可调节脂代谢紊乱，改善患者高血压状态，同时能减小脑部病灶，促进病灶修复。地龙具有明显的活血化淤、溶栓抗凝、改善血液循环、降血压等作用，对神经系统有减轻缺血性脑卒中症状，使降低了的单胺类神经递质增高和抗惊厥、镇静等作用。罗海彦等[22～23]运用大鼠大脑中动脉局灶性脑缺血∕再灌注损伤模型，观察了水蛭地龙萃取液对大脑缺血再灌注损伤的保护作用，发现水蛭地龙萃取液可以上调急性脑缺血再灌注损伤syndecan-1的表达，syndecan-1上调能调节了血管的通透性，减少或延迟炎性细胞的迁移、浸润，从而发挥抗炎、抗凋亡作用。

7讨论

目前关于地龙体内成分的研究非常活跃，现代药理分析结果表明，中药地龙的主要活性成分为高度不饱和脂肪酸、蛋白质、脂类、核苷酸、酶类、微量元素等，其主要的药理作用广泛，包括调节心血管、调节血液循环系统、调节免疫系统、调节肝脏功能、调节肾脏功能、抗肿瘤、抗氧化。其运用于心脑血管，主要功效为降压、溶栓、抗凝、神经保护、调节脂代谢紊乱、降低血液黏稠度并改善微循环等。作为临床医生，对中药地龙的主要活性成分和相应的药理作用进行充分的了解和掌握，对临床正确合理用药有着积极的意义，可以针对病人的病情进行对症和有效的治疗，帮助患者早日摆脱病魔多带来的困扰.综上所述，地龙应用于心脑血管系统疾病前景广阔，必将吸引更多学者对其进行研究的兴趣。

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