乌司他丁对脓毒血症患者免疫功能的影响

张 宇，丁国娟，陈亚涛

0 引言

脓毒血症是指由感染引起的全身炎症反应综合征，有较高的发病率和死亡率，是重症监护室内非心脏病患者死亡的主要原因。脓毒血症的发生发展与细菌内毒素、炎症介质、内毒素移位、凝血功能紊乱有关，同时有相关研究表明也与患者的免疫功能密切相关［1-2］。乌司他丁属于蛋白酶抑制剂，具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，抑制多种因子产生，清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用［3］。此外，乌司他丁对改善应激患者的免疫功能具有一定效果。本组研究旨在探讨乌司他丁对脓毒血症患者免疫功能的影响，以指导临床疾病的治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年1月至2013年5月就诊于我科的106例脓毒血症患者为研究对象，所有患者均符合《2001年国际脓毒血症定义会议关于脓毒症诊断的新标准》［4］。排除标准:①严重免疫系统疾病患者;②年龄≤18岁的患者;③拒绝积极治疗的患者;④近半年内接受如放化疗及免疫抑制等治疗的患者。将上述患者按照数字表法随机分为对照组(53例)和观察组(53例)，两组患者在性别、年龄、APACHEⅡ评分及白细胞计数等方面具有可比性(P＞0.05)，见表1。

1.2 治疗方法 两组患者均给予积极常规治疗，如生命体征监测、抗感染、维持水电解质及酸碱平衡，必要时给予呼吸机辅助治疗。观察组在此基础上给予乌司他丁(国药准字:H19990134，广东天普生化医药股份有限公司)，10万U溶于500 mL的5%葡萄糖或生理盐水中，2次/d，根据年龄及症状进行调整。

1.3 评价指标 抽取两组患者治疗前及治疗1周后清晨空腹外周血5 mL，常规抗凝处理;EPIC-SXL-MCL流式细胞仪测定T细胞亚群，采用美国BectonDickinson公司生产的 CD3-PE-CY5、CD4PE、CD8PE试剂盒;酶联免疫吸附法测定患者血清TNF-α及IL-10，试剂盒由武汉科隆生物科技有限公司提供。

表1 两组患者基线资料比较(±s，例)

表1 两组患者基线资料比较(±s，例)

组别 例数 性别(男/女) 年龄(岁) APACHEⅡ评分(分) 白细胞计数(×109/L)对照组53 32/21 70.6 19.5±0.6 20.7±0.7观察组 53 29/24 72.1 20.0±0.3 19.3±0.9 P值0.683 0.373 0.529 0.419

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件，计量数据以±s表示，比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前，对照组患者血清CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值，以及TNF-α和IL-10水平与观察组比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后，观察组患者 CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+比值明显优于对照组(P＜0.05)，而两组患者CD8+水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后，观察组TNF-α及IL-10水平明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2、表 3。

表2 两组患者淋巴细胞亚群比较(±s)

表2 两组患者淋巴细胞亚群比较(±s)

注:*与对照组患者治疗后比较，P＜0.05

项目对照组(n=53)治疗前 治疗后观察组(n=53)治疗前 治疗后CD3+(%) 43.8±9.2 45.7±8.5 44.2±9.5 52.3±11.2*CD4+(%) 25.6±7.3 28.1±6.9 25.5±7.7 33.5±8.8*CD8+(%) 22.8±6.0 20.1±7.3 21.9±6.7 22.1±6.3 CD4+/CD8+ 1.2±0.6 1.2±0.3 1.3±0.1 1.6±0.4*

表3 两组患者TNF-α和IL-10比较(±s)

表3 两组患者TNF-α和IL-10比较(±s)

注:#与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别 TNF-α(μg/L) IL-10(μg/L)对照组 治疗前259.3±39.6 86.3±14.7(n=53) 治疗后 243.5±27.8 82.1±15.2观察组 治疗前 260.1±41.2 85.8±16.1(n=53) 治疗后 153.8±33.4# 71.2±10.1#

3 讨论

临床常见的肺部和腹部感染、胆囊及胆管炎症、软组织蜂窝织炎、泌尿系感染、脑膜炎及脑脓肿等，如不能及时有效地控制均有可能发生脓毒血症;其他如严重烧伤、多发伤、外科手术后等患者也较易发生脓毒血症，同时也常见于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支气管、白血病、再生障碍型贫血和尿路结石等［5-6］。有关脓毒血症的发病机制尚不明了，其发生、发展与复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面有关［7-8］。其中脓毒血症患者免疫功能紊乱是重要因素之一，主要特征表现为迟发性过敏反应丧失、清除病原体的能力降低、容易发生医源性感染。脓毒血症患者机体免疫功能紊乱的机制主要包括［9］:(1)作为免疫系统的重要调节细胞T细胞功能失调，炎症介质向抗炎反应方向倾斜，抗炎因子增多，致炎因子明显减少;(2)患者出现免疫能力麻痹，即细胞凋亡与免疫无反应性，T细胞对特异性抗原刺激不发生反应性增殖或分泌细胞因子。

乌司他丁是从健康成人尿液中提取的广谱胰蛋白酶抑制剂，可以对多种蛋白酶产生抑制作用，消除其活性，并且可以稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，抑制心肌抑制因子产生，清除氧自由基及抑制多种炎症介质释放，通过阻止细胞因子、炎症介质与白细胞之间的相互作用，有保护机体重要脏器的功能［10-11］。乌司他丁可以有效抑制内毒素的释放，减少TNF-α和IL-10的产生，防止炎症因子“瀑布样”级联反应。脓毒血症患者机体天然免疫反应发生障碍，免疫障碍特征主要表现为丧失迟发性变态反应、不能清除病原体、易患医源性感染。在脓毒血症和多器官功能不全综合征中促炎细胞因子TNF-α是引发细胞凋亡加速的主要诱导物，低水平的TNF-α或其局限而未扩散到全身可提高细胞免疫反应、激活机体防御功能、减少感染发病率。本组研究结果显示，加用乌司他丁治疗的脓毒血症患者其淋巴细胞亚群明显优于对照组患者，提示乌司他丁有助于提升辅助淋巴细胞，而减少了杀伤性淋巴细胞。同时，乌司他丁具有抑制TNF-α和IL-10的产生，可能是其抑制了内毒素活化的单核细胞功能的结果，因此改善了脓毒血症患者免疫功能。

综上所述，乌司他丁可改善脓毒血症患者免疫功能，值得临床应用。

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