布地奈德福莫特罗吸入联合过敏原特异性免疫疗法治疗支气管哮喘的临床疗效

李甫前

0 引言

支气管哮喘是呼吸系统的常见病，多发病，全球的发病人数高达3亿，每年死亡人数约25万，对患者身心健康及生活质量造成严重影响［1］。目前的研究认为，支气管哮喘的发病是一种由多种炎症细胞、炎症介质及细胞因子等介导的气道慢性炎症性疾病，在接触特异性过敏原或非特异性刺激因素时，可出现喘息、胸闷、呼气性呼吸困难等支气管痉挛表现［2］。这种慢性炎症状态可能与TH1/TH2细胞失衡造成的肥大细胞与嗜酸性粒细胞致敏有关［3］。因此，本研究对35例哮喘患者进行药物吸入联合过敏原特异性免疫疗法，并对患者治疗前后及健康组的炎性反应指标进行对比，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2011-2012年来我院就诊的70例支气管哮喘患者，符合支气管哮喘诊断标准［4］，且过敏原皮试结果为阳性，排除其他免疫疾病及近6个月内未使用免疫调剂药物的患者，近1个月内未使用全身糖皮质激素及长效β2受体激动剂。根据随机数法将70例患者随机分为实验组和对照组各35例，并选取同期来院接受健康体检的健康受检者35例为健康组。其中实验组男22例，女13例，年龄22～47岁，平均(35.4±7.3)岁，病程2～11年，平均(5.2±3.1)年，主要过敏原为粉尘螨10例，屋尘螨9例，须发藓菌8例，真菌属8例;对照组男21例，女14例，年龄21～49岁，平均(35.6±8.6)岁，病程2～12年，平均(5.4±3.7)年，主要过敏原为粉尘螨10例，屋尘螨8例，须发藓菌9例，真菌属8例;健康组男21例，女14例，年龄21～48岁，平均(36.1±7.8)岁。两组患者年龄、性别、病程等方面及与健康组比较差异无统计学意义(P＜0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组入院后均接受戒烟酒、控制饮食、避免过敏原及抗感染、化痰、保持水电解质酸碱平衡等基本治疗;布地奈德福莫特罗粉吸入剂(瑞典阿斯利康公司，注册证号:H20090773，批号:B20100213、B20110421，布地奈德 160 μg+福莫特罗4.5 μg/吸)，根据哮喘严重程度每次1～2吸，2次/d，每次吸完后漱口。实验组在此基础上根据皮肤划痕实验结果制备相应脱敏抗原浸出液并进行特异性脱敏治疗，初始治疗剂量从最小浓度(1/10万)的0.1 mL开始，每周1次上臂三角肌肌内注射，浓度从1/10万、1/万、1/5 000逐级递增，每个浓度以每次0.1～0.2 mL逐渐增加剂量，达最大耐受剂量后以该剂量维持脱敏治疗，疗程1周。递增过程中如出现较严重局部或全身反应，则保持原剂量重复注射1次。

1.2.2 评价方法 两组患者入院次日清晨(健康组于体检时)于肘静脉抽取空腹非抗凝血5 mL，常温自然凝固后，3 000 r/min离心15 min，分离血清，酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂盒及仪器均由美国BIOSOURCE公司提供，测定血清中白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)、干扰素-γ(IFN-γ)及免疫球蛋白E、G(IgE、IgG)水平，严格按照试剂盒说明书和仪器操作规程进行血清指标的检测。临床疗效评价［5］:(1)临床控制:完全缓解，可偶有轻度发作但可自行缓解，峰流速值(PEF)增加≥35%，或达预期值≥80%，PEF变异率＜20%;(2)部分控制:哮喘发作较前明显减轻，PEF增加15% ～35%，或 60%≤ 预期值 ＜80%，PEF变异率≥20%，仍需要糖皮质激素或支气管扩张剂，但不超过既往用药量的1/2;(3)无效:临床症状和PEF值无明显改善或加重。临床控制+部分控制=总有效。

1.3 统计学分析 采用SPSS 15.0软件进行统计学分析，两组疗效比较采用Fisher的精确概率法检验，每组患者治疗前后计量资料比较和组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较 实验组总有效率显著高于对照组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组哮喘患者临床治疗效果比较(例，%)

2.2 两组哮喘患者及健康组血清IL-4、IL-10及IFN-γ水平比较 治疗前两组患者血清IL-4显著高于健康组而IL-10、IFN-γ显著低于健康组(P＜0.05);治疗后两组患者IL-4降低而IFN-γ、IL-10升高(P＜0.05)，且治疗组IL-4显著低于对照组而IFN-γ、IL-10显著高于对照组(P ＜0.05)，见表2。

表2 两组哮喘患者及健康组血清IL-4、IL-10及IFN-γ水平比较

2.3 两组哮喘患者及健康组血清IgE、IgG水平比较 由表3可见，治疗前两组患者IgE、IgG1均显著高于健康组，IgG2α均显著低于健康组(P＜0.05)。治疗后两组患者3项指标均较治疗前显著改善(P＜0.05)，但实验组 IgE、IgG1水平低于对照组而IgG2α水平高于对照组(P＜0.05)。

表3 两组哮喘患者及健康组血清IgE、IgG水平比较

3 讨论

支气管哮喘被认为是一种由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等多种细胞介导的慢性气道炎性疾病，病程迁延反复，治疗困难。全球哮喘防治创议方案推荐的糖皮质激素吸入(ICS)和长效β受体激动剂(LABA)吸入作为哮喘的标准治疗方案，可以有效缓解发作时咳嗽、喘息、胸闷等可逆性支气管痉挛症状，但ICS+LABA方案主要针对症状，并不能阻断病理生理过程的主要环节［6-7］。

近年来研究显示，CD4+辅助细胞的Th1、Th2亚群比例失调可能是哮喘发病的重要环节［8］。Th1细胞分泌的细胞因子IL-2、INF-γ主要介导迟发型超敏反应和诱导巨噬细胞活化和激发IgA、IgM、IgG2α等免疫球蛋白的生成，但不产生IgE;而Th2细胞分泌的IL-4、IL-5可诱导嗜酸性细胞和肥大细胞生长并激活B细胞产生IgE，该通路的过度激活被认为是变应性疾病的病理基础。Th1、Th2分泌的细胞因子抑制对方亚群而促进本亚群生长分化，INF-γ和IL-4分别是两亚群的标志性因子，此外，IL-10是哮喘的炎性反应病理生理过程中重要的负调节因子，可通过抑制抗原递呈细胞(APC)，诱导T细胞不应答等抑制IgE产生而促进IgG的合成［9］。由表2可见，治疗前两组患者血清IL-4显著高于健康组而IL-10和IFN-γ显著低于健康组(P＜0.05)，说明哮喘患者体内可能存在Th1/Th2失调的状态;治疗后两组患者IL-4降低而IFN-γ、IL-10升高，且治疗组IL-4显著低于对照组而IFN-γ、IL-10显著高于对照组(P＜0.05)，提示治疗可能影响患者体内Th亚群激活状态，实验组治疗效果更确切。

脱敏疗法是临床上针对变态反应性疾病的一种特异性免疫治疗方法，首先通过皮肤试验或血清抗体结合试验等确定变应原并制成一定浓度的浸出液，然后通过注射、含服、经皮渗透等方法使用，逐渐递增的剂量刺激机体产生足够数量的相应抗体［10］;介导I型超敏反应的抗体主要为 IgE型，而脱敏疗法产生的主要为IgG2α型抗体，当机体再次接触特异性变应原时，IgG2α型抗体可与变应原结合而竞争性抑制IgE，由此避免过敏反应的发生［11］。由表3可见，治疗前两组患者 IgE和IgG1水平显著高于健康组(P＜0.05)，而IgG2α水平显著低于健康组(P＜0.05)，我们推断IgG1亚群可能也参与了过敏反应。治疗后两组患者IgE和IgG1水平降低，而IgG2α水平显著升高，实验组IgE和IgG1显著低于对照组(P＜0.05)，而IgG2α水平显著高于对照组(P＜0.05)，提示脱敏疗法可能激活了 Th1细胞而抑制了 Th2，产生IgG2α等细胞抑制IgE在过敏反应中的作用，且在实验组这种治疗效果较对照组更为明显。

由表1可见，在临床症状方面，实验组总有效率显著高于对照组(P＜0.05);结合表2、表3，可见哮喘患者血清IL-4显著高于健康组而IL-10和IFN-γ显著低于健康组，可能存在Th1抑制而Th2过度激活的状态。布地奈德福莫特罗吸入联合过敏原特异性免疫疗法相比于单纯布地奈德福莫特罗吸入，能更有效地抑制Th2细胞而激活Th1细胞，改善免疫激活失调状态，降低IgE、IgG1水平、升高IgG2α水平，从而抑制哮喘患者过敏反应病理过程，达到阻断发病和缓解症状标本兼治的治疗效果。

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