早期亚低温联合神经节苷脂治疗新生儿HIE的疗效观察与研究

李玉坚 张 宁 周应玲

广西医科大学第六附属医院暨玉林市第一人民医院新生儿科，广西玉林市 537000

新生儿缺血缺氧性脑病（Hypoxie ischemic encphalopathy，HIE）是新生儿时期常见病、多发病，是导致新生儿死亡和儿童神经系统伤残的常见原因之一，重症存活者中常常遗留脑瘫、智力低下、癫痫等后遗症。因此如何早期、及时、有效治疗HIE，提高治愈率，降低病死率，减少后遗症，是目前治疗的难点和重点。目前临床上虽有众多治疗方法，但仍无明确特效治疗法。近年研究表明，亚低温是治疗HIE有效的方法，而单唾液酸四己糖神经节苷脂广泛存在于中枢神经系统，自1939年Klenk发现以来，因其多方位阻断缺血缺氧性脑病的发病环节而受到重视［1］。为了能更有效及时治疗 HIE患儿，2011年1月－2013年3月期间我院NICU早期应用选择性头部亚低温联合神经节苷脂治疗HIE，获得良好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年1月－2013年3月期间我院NICU收治的符合HIE诊断标准和临床分度［2］病例90例。符合下列标准：（1）生后6h内；（2）胎龄≥37周，出生体重≥2 500g；（3）生后 Apgar评分1min＜3分、并持续到5min＜5分，或由于呼吸宭迫而使用人工辅助呼吸的时间＞3min；（4）生后6h内出现脑病的临床表现（惊厥、昏迷、肌张力异常、反射异常和呼吸不规则）或脑电图明显异常；（5）排除先天性异常或严重的颅内出血等合并症。所有病例均根据2004年11月长沙会议修订的新生儿缺血缺氧性脑病诊断标准进行诊断和临床分度［2］。随机分为观察组和对照组各45例，两组患儿性别、胎龄、出生体重、Apgar评分、临床分度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 治疗方法 两组均给予常规三项支持，三项对症治疗，即维持稳定内环境、维持血压、血糖、血流灌注及通气、止痉、降低颅内压、消除脑干症状［2］护脑等综合治疗。观察组则根据医嘱外加患儿出生后6h内加用选择性头部亚低温治疗，同时患儿入院24～48h内及时应用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（商品名申捷，山东齐鲁制药有限公司生产）20mg加入10%葡萄糖20～30ml，1次／d，10d为1个疗程，共2～3个疗程。选择性头部亚低温治疗即患儿置于红外线辐射台上，将特制冰帽置于患儿头部，温度探头放置于鼻咽部，根据鼻咽部的温度，冰帽温度可在5～20℃自动调节，鼻咽部温度维持在（34.0±0.2）℃，直肠温度维持在34.5℃以上，持续72h再自然复温。对照组则不进行亚低温治疗及不应用申捷，而是给予脑蛋白水解物5ml，1次／d，10d为1个疗程，共2～3个疗程。两组均维持体温（肛温）于36～37℃，治疗中持续心电监护仪进行心率、血压、呼吸和经皮血氧饱和度监测等，密切观察患儿神经系统症状改变，动态检测血气及电解质分析、血糖等。

表1 观察组及对照组基本情况比较（n）

1.3 评价指标 NBNA根据鲍秀兰［3］等提出的操作方法和评分标准进行，由专业主治医师操作。观察治疗前、中、后两组患儿生命体征（体温、心率、呼吸、血压）及神经系统症状，包括意识改变（过度兴奋、嗜睡、昏迷）、肌张力改变（增高或减弱）、原始反射异常（吸吮、拥抱反射减弱或消失）、惊厥、脑干征（呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失）和前囟张力增高；进行治疗前及治疗12h、24h、48h、72h、4d的神经学评分；治疗后7d、14d、28d的新生儿神经行为评定（NBNA）；治疗前及治疗28d各进行脑CT检查1次。

1.4 评判标准 显效：治疗5～7d后神经系统症状、体征消失，NBNA评分≥35分，实验室及功能检查恢复正常；有效：治疗7～10d内神经系统症状、体征消失或明显改善，NBNA评分≥35分，实验室及功能检查基本恢复正常；无效：治疗10d后神经系统症状、体征、实验室及功能检查尚未改善或加重，NBNA评分＜35分。CT判断标准：正常：脑白质皮质低密度灶充分吸收，脑沟回及脑室系统正常；异常：低密度灶部分吸收，腔隙性脑梗死，外部性脑积水或低密度灶无吸收，广泛存在的脑室扩大，基底节病变。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计处理。计量资料用（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前、中、后生命体征变化 见表2。观察组治疗24h、48h、72h心率较治疗前明显下降（P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01），与对照组患儿心率比较明显降低（P＜0.05），两组患儿腋温控制在正常范围内，治疗前、后各时间点呼吸、平均动脉压比较无统计学差异。

2.2 两组患儿治疗12h、24h、48h、72h、4d的神经学评分比较 观察组发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表2 两组HIE患儿治疗前、后不同时间生命体征变化比较（±s）

表2 两组HIE患儿治疗前、后不同时间生命体征变化比较（±s）

组别 腋温（℃）心率（次／min）呼吸（次／min）平均动脉压（kPa）45±7治疗24h 36.7±0.2 122±12 46±6 48±9治疗48h 36.5±0.2 106±12 47±5 43±7治疗72h 36.7±0.2 132±9 47±8 46±6对照组 治疗前 37.0±0.3 141±16 46±4 45±5治疗24h 37±0.4 143±15 47±9 48±8治疗48h 37.2±0.2 138±14 47±4 43±6治疗72h 37.4±0.2 142±15 46±8观察组 治疗前 37.0±0.3 145±15 46±7 49±5

表3 两组治疗前、后HIE患儿神经学评分比较（±s）

表3 两组治疗前、后HIE患儿神经学评分比较（±s）

组别 例数 治疗前 治疗12h 治疗24h 治疗48h 治疗72h 治疗4d观察组 45 6.6±2.0 5.3±1.6 5.0±1.7 4.6±1.3 4.0±1.73.1±1.1对照组 45 6.9±2.2 7.1±1.5 6.2±1.9 5.8±1.8 5.7±1.9 5.1±1.4 t值 0.451 2 5.505 6 3.157 4 3.625 5 4.473 7.535 4 P＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 两组HIE患儿生后7、14、28d的NBNA评分比较 观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组HIE患儿不同时期NBNA评分及治疗后脑CT变化比较（±s）

表4 两组HIE患儿不同时期NBNA评分及治疗后脑CT变化比较（±s）

组别 例数 生后7d 生后14d 生后28d 脑CT异常（n）观察组 45 33.51.2 36.60±1.8 37.8±2.215对照组 45 30.3±1.4 35.10±1.4 35.9±1.8 27 t值 11.641 7 4.412 6 4.483 9 5.137 4 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05

3 讨论

3.1 亚低温治疗的作用机制 国内外研究已证实［4］亚低温治疗对新生儿缺血缺氧型脑损伤有神经保护作用。亚低温主要是通过降低脑细胞的代谢、脑细胞耗能和无氧酵解，减少脑细胞TAP的下降和乳酸堆积，阻断或延迟继发性能量衰竭的发生，从而进一步降低细胞毒素，如兴奋性神经递质、钙离子、自由基、NO、炎性介质等大量聚集；另外还可以抑制细胞凋亡，保护血脑屏障，减轻脑水肿，这些机制相互作用发挥对脑损伤的神经保护作用。但是亚低温必须在缺血缺氧发生后6h内开始实施并持续48～72h，才具有持久的脑保护作用，否则保护作用显著降低［5］。本研究观察组患儿均在6h内接受亚低温治疗，观察组治疗24h、48h、72h后心率较治疗前明显下降（P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01），与对照组患儿心率比较明显降低（P＜0.05）；两组患儿治疗12h、24h、48h、72h、4d的神经学评分比较，观察组发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。研究结果证明，患儿在亚低温治疗期间，头部低温环境对体温、呼吸的变化影响不大，而对心率影响较大，因此特别注意的是随时观察患儿心率的变化，如出现心率过缓或心律失常，及时与医生联系是否停止亚低温治疗。而且亚低温治疗实施越早，对脑的保护作用越好，与国外学者报道一样。

3.2 亚低温治疗的护理 亚低温治疗前，护理人员要掌握亚低温治疗仪的作用机制、操作方法。治疗过程中密切观察患儿的面色、意识反应、末梢循环等情况，同时给予持续动态心电监护（包括心率、呼吸、血压、SpO2）、体温监测，并总结24h的出入液量，均详细做好记录。而且根据患儿缺氧程度，给予鼻导管或头罩供氧，如缺氧严重，可考虑气管插管及呼吸机辅助呼吸，及时清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅；治疗中如患儿哭闹、烦躁，可给予安慰奶嘴，让患儿安静，一般不提倡喂奶，避免奶汁反流后窒息，也不提倡应用镇静药，以免引起体温、血压过度下降；同时使机温控制在32.5～33.5℃，以维持鼻咽温度为（34.0±0.2）℃，并注意患儿的保暖，使腋温最好保持在36～37℃范围内；还要注意皮肤的血运情况，由于低温期间皮肤血管收缩，血液黏稠度增高，血流缓慢，易发生皮肤破损或硬肿。亚低温治疗结束后，必须复温，宜自然复温，时间大于5h而在24h内，保证体温不高于0.5℃／h。同时仍应密切观察患儿生命体征及神经系统的变化，发现异常及时报告医生并处理。

3.3 神经节苷脂的作用 神经节苷脂（GMI）是大多数哺乳动物细胞膜的组成部分，在中枢神经系统含量丰富，作用机理是促进“神经重构neuroplasticity”（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生长）。具有保护细胞膜、促进神经生长、恢复神经功能等作用［6］。神经节苷脂可改善细胞膜酶的活性，减轻损伤后的脑水肿，抑制兴奋性氨基酸的神经毒性作用，抑制缺氧后NO生成；选择性抑制谷氨酸受体过度激活，同时保护钙泵，减少钙离子内流而引起的细胞内钙超载，从而起到保护神经细胞的作用［7］。近年来有大量研究证实单唾液酸四己糖神经节苷脂可减轻缺氧缺血后脑损伤，同时可促进受损神经的再生和修复。牛淑娟等［8］报道中重度HIE 82例，在使用单唾液酸四己糖神经节苷脂后患儿意识、反射、肌张力等方面有了很大的改善，用药5～7d时观察组与对照组比较差异有统计学意义。在笔者的临床疗效观察中，观察组患儿由于早期应用神经节苷脂治疗7、14、28d后的NBNA评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），脑CT正常增多，异常减少，临床症状改善显著，也符合这一结论，证明单唾液酸四己糖神经节苷脂在新生儿HIE的治疗中尤其是早期治疗中确实效果显著。

综上所述，对于HIE患儿，常规三项支持，三项对症治疗的基础上早期加用选择性头部亚低温治疗及应用神经节苷脂注射液，更有效地逆转HIE的病理过程，阻断继发性脑损伤的发生、发展，阻断病情继续恶化，快速促进受损脑细胞功能的恢复，短时间内明显改善临床症状、缩短病程、减轻神经系统后遗症、提高治愈率、降低致残致死率等，是目前治疗HIE的有效方法。同时在治疗中，通过医护人员的紧密配合，密切观察，精心护理，无1例发生皮肤冻伤、硬肿症、呼吸暂停、心律失常、少尿、新生儿坏死性小肠结肠炎等并发症及无药物不良反应，临床效果显著，值得临床上推广应用。

［1］赵幽燕，平鹦，封云，等.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗新生儿缺血缺氧性脑病临床疗效〔J〕.药学与临床研究，2010，18（1）：67－69.

［2］中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准〔J〕.中华儿科杂志，2005，43（8）：584.

［3］鲍秀兰，虞人杰，李着算，等.150例正常新生儿神经行为测定和评价〔J〕.实用儿科杂志，1988，2：29－30.

［4］吉玲，朱长连，程秀永，等.全身亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效分析〔J〕.中国实用儿科杂志，2007，22（8）：609.

［5］徐明，宋磊，张娟，等.选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血脑损伤的安全性观察〔J〕.中国交通医学杂志，2006，20（1）：103，105.

［6］胡冰，李良辉，胡金平，等.神经节苷脂GM1干预宫内发育迟缓儿的疗效观察〔J〕.临床儿科杂志，2010，28（8）：735－737.

［7］刘克宇，张重梅，宋庆云，等.神经节苷脂对缺氧缺血性脑病新生儿血清白细胞介素－10肿瘤坏死因子－α水平的影响〔J〕.山西医药杂志：下半月版，2011，40（1）：5－6.

［8］牛淑娟，王宝风，张雪梅，等.单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察〔J〕.实用儿科临床杂志，2004，19（8）：698，709.