亚临床甲状腺功能减退症患者血小板参数与凝血4项水平及其临床意义

钟善传，安江宏，陈金超，王爱娥，董凤珍，王 丽，余上海（解放军5医院：.检验科；.肿瘤内科，安徽黄山 4504 ；.第二炮兵总医院呼吸内科，北京 0088）

亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）是一种血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平正常，而促甲状腺激素（TSH）水平轻度升高的状态，临床症状大多轻微或不具有特异性，其诊断标准为：FT3、FT4水平正常，TSH＞4.2uIU／mL。有报道认为亚临床甲减是动脉粥样硬化等心血管疾病的诱因，重度亚临床甲减患者发生心血管疾病的概率明显升高，近年更有研究表明亚临床甲减是主动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素。另外，研究表明血液凝固性质的变化与心血管疾病的发生具有一定的相关性。近年来许多研究认为甲减患者血液处于低凝状态，然而亚临床甲减与凝血功能关系的研究目前罕见报道。本研究对亚临床甲减患者血小板参数及凝血4项水平的变化情况进行探讨，有助于阐明亚临床甲减患者心血管疾病发病率升高的机制，并为临床是否需要对亚临床甲减患者进行治疗提供一定的决策依据，有助于预防亚临床甲减进展为临床甲减及其相关并发症。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择解放军532医院2011年3月至2013年3月健康体检中心体检人员90例为研究对象。以TSH水平10.0uIU／mL为临界值将亚临床甲减患者分为轻度亚临床甲减组和重度亚临床甲减组，并剔除TSH水平大于20uIU／mL的患者。轻度亚临床甲减组30例（FT3、FT4水平正常，TSH：4.3～10.0uIU／mL），其中男15例，女15例，年龄35～75岁，中位年龄56岁。重度亚临床甲减组30例（FT3、FT4水平正常，TSH：10.1～20.0uIU／mL），其中男14例，女16例，年龄37～74岁，中位年龄54岁。另外选取FT3、FT4、TSH水平均在正常参考范围内的30例健康体检者为健康对照组，其中男14例，女16例，年龄36～73岁，中位年龄55岁。3组研究对象的年龄、性别差异均无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。

1.2 仪器与试剂 发光免疫仪为瑞士罗氏公司生产的COBAS E411全自动电化学发光免疫分析仪，检测试剂盒为罗氏公司产品。血细胞分析仪为BACKMAN COULTER LH500五分类细胞分析仪。血凝检测采用SYSMEX CA－510全自动血凝分析仪，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB）试剂为上海太阳生物公司产品。

1.3 检测方法 所有研究对象空腹8h，清晨抽静脉血3mL于含分离胶促凝管离心，电化学发光免疫分析法检测FT3、FT4和TSH。乙二胺四乙酸二钾（EDTA－K2）真空抗凝管采血，血细胞分析测定血小板计数（PLT）、血小板平均体积（MPV）和血小板分布宽度（PDW）等参数，所有标本在采血后1h内检测完毕。凝血4项检测：血液标本采用0.129mol／L枸橼酸钠1∶10抗凝，抽血后立即送检并离心测定。

1.4 统计学处理 利用SPSS13.0统计软件进行数据分析，正态分布数据以表示，两组间比较采用t检验；偏态分布数据以中位数和范围表示，采用非参数秩和检验，多组间比较采用Kruskal－Wallis检验。以α＝0.05为检验水准，P＜0.05表示有统计学意义。

2 结 果

根据ANOVA检验，3组间PLT计数差异无统计学意义（P＞0.05）。与健康对照组及轻度亚临床甲减组比较，重度亚临床甲减组MPV及PDW升高，PT、APTT和TT时间延长，FIB升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；而轻度亚临床甲减组PLT、MPV和PDW及凝血4项指标与健康对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组血小板参数及凝血4项测定结果比较（）

表1 3组血小板参数及凝血4项测定结果比较（）

注：与健康对照组比较，aP＜0.05；与轻度亚临床甲减组比较，b P＜0.05。

组别 PLT（×109／L） MPV（fL） PDW（%） PT（s） APTT（s） TT（s） FIB（g／L）健康对照组 211.5±43.1 9 .91±1.49 16 .07±1.32 12 .00±0.6930.41±2.77 12 .16±1.94 2 .64±0.35轻度亚临床甲减组 203.9±45.1 10 .10±1.31 15 .92±1.03 12 .37±1.26 30 .90±6.57 12 .39±1.35 2 .66±0.45重度亚临床甲减组 222.0±46.7 11 .14±1.52ab 17.70±2.08ab 14.49±1.09ab 37.86±4.40ab 13.60±1.61ab 3.00±0.68ab

3 讨 论

甲减是由于甲状腺激素合成、分泌不足而引起的一种临床综合征。随着研究深入和甲状腺激素检测方法的不断改进，临床发现一些患者无明显甲减的症状和体征，血清FT3、FT4水平正常，但TSH水平轻度升高（＞4.2uIU／mL）。这时体内已存在甲状腺激素合成和分泌不足，但由于代偿性TSH分泌增多，使FT3、FT4水平保持正常，临床症状一般较隐匿，即患者处于亚临床甲减阶段［1］。令人忧虑的是，每年约有3%～18%的亚临床甲减患者发展为临床甲减［2］。

关于亚临床甲减是否需要采取临床治疗的问题已经争论了20多年［3］。心血管系统是甲状腺激素作用的重要靶标，对血液循环中甲状腺激素的微小变化都十分敏感。有研究提示甲减是动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素，并且甲减患者心血管疾病危险率的升高可能与高胰岛素血症和血脂障碍有关［4］。最近的研究指出，对于甲减患者及TSH水平大于10.0uIU／mL的重度亚临床甲减患者，其发生心血管疾病的概率大大升高，导致心血管疾病的发病率和病死率均升高［5－6］。因此有研究者建议对TSH水平大于10.0uIU／mL的亚临床甲减患者进行甲状腺激素替代治疗［7］。

近年来不断有关于临床甲减对凝血功能影响的报道，并且存在不一致的结论。有研究表明，甲减患者血小板粘附性下降，出血时间异常，凝血因子Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ和Ⅻ水平下降，以及VWF处于低活性状态［8］。也有研究表明，甲减患者血液呈高凝状态，PLT计数及凝血因子Ⅷ活性升高，而纤维蛋白溶解活性降低［9］。然而，亚临床甲减患者PLT及血凝参数的改变情况目前尚未见详细报道。本研究结果表明，重度亚临床甲减患者PT、APTT和TT时间延长，提示血液处于低凝状态，这与Gullu等［10］的研究结果相吻合。研究者认为甲减患者全身系统性蛋白合成减少，凝血因子的合成也相对减少，包括凝血因子Ⅶ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ等合成减少，从而导致PT、APTT、TT时间延长。本研究结果还显示，重度亚临床甲减组 MPV、PDW及FIB升高，这与Canturk等［11］的研究报道相吻合，提示甲减和重度亚临床甲减患者血液呈高凝状态。Gullu等［10］认为PT、APTT和TT时间延长是由于重度亚临床甲减导致的全身系统性蛋白合成减少，其中包括凝血因子合成减少。当血液进入低凝状态时，MPV和PDW升高，同时FIB升高，以代偿性地提高血液的凝血功能。而当进展到临床甲减状态时，MPV和PDW升高不足以代偿这种低凝状态，此时PLT计数也升高［9］。亚临床甲减的这种凝血功能紊乱状态可能是导致心血管系统疾病如冠心病的诱因。

本研究结果表明，重度亚临床甲减患者已开始出现凝血功能的变化，这可能是导致心血管疾病发病率升高的危险因素。因此，对重度亚临床甲减患者有必要经临床评估后进行治疗，以降低亚临床甲减患者发展为临床甲减及发生相关并发症的风险。

［1］吴雪芸，张健倩，胡雪玲，等.甲状腺激素及自身抗体在亚临床甲状腺功能减退症患者诊疗中的应用［J］.检验医学与临床，2011，8（23）：2876－2877.

［2］Uzunlulu M，Yorulmaz E，Oguz A.Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with metabolic syndrome［J］.Endocr J，2007，54（1）：71－76.

［3］Rodondi N，Bauer DC.Subclinical hypothyroidism and car diovascular risk：how to end the controversy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（6）：2267－2269.

［4］Weiss IA，Bloomgarden N，Frishman WH.Subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk：recommendations for treatment［J］.Cardiol Rev，2011，19（6）：291－299.

［5］Mcquade C，Skugor M，Brennan DM，et al.Hypothyroidism and moderate subclinical hypothyroidism are associated with increased all－cause mortality Independent of coronary heart disease risk factors：a PreCIS database study［J］.Thyroid，2011，21（8）：837－843.

［6］Gencer B，Collet TH，Virgini V，et al.Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events：an individual participant data analysis from 6prospective cohorts［J］.Circulation，2012，126（9）：1040－1049.

［7］Khandelwal D，Tandon N.Overt and subclinical hypothyroidism：who to treat and how［J］.Drugs，2012，72（1）：17－33.

［8］Setian N，Tanaka CM，Damiani D，et al.Hypopituitarism，deficiency of factors V and VIII and von Willebrand factor：an uncommon association［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2002，15（3）：331－333.

［9］Erem C，Kavgaci H，Ersöz HO，et al.Blood coagulation and fibrinolytic activity in hypothyroidism［J］.Int J Clin Pract，2003，57（2）：78－81.

［10］Gullu S，Sav H，Kamel N.Effects of levothyroxine treatment on biochemical and hemostasis parameters in patients with hypothyroidism［J］.Eur J Endocrinol，2005，152（3）：355－361.

［11］Canturk Z，Cetinarslan B，Tarkun I，et al.Duman，hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism［J］.Thyroid，2003，13（3）：971－977.