α－硫辛酸对2型糖尿病心脏自主神经病变患者心率变异性的影响

陈 勇，文重远，金 亚，胡艺琼（1.武汉大学人民医院内分泌科，武汉 430060 ；.湖北理工学院附属黄石市中心医院内分泌科，湖北黄石 43500）

糖尿病心脏自主神经病变（DCAN）是指因糖尿病代谢异常、血供障碍引起支配心脏血管的自主神经系统（ANS）病变，引起心率（HR）异常、血管舒缩功能紊乱［1］。DCAN是糖尿病患者常见的并发症，临床表现为静息性心动过速、直立性低血压和无痛性心肌缺血等，其引起的无痛性心肌缺血可致严重心律失常、心源性猝死而威胁生命。其猝死率或病死率远高于无自主神经病变的糖尿病患者和非糖尿病患者。糖尿病患者自主神经功能改变、交感神经和迷走神经紧张性、均衡性改变引起心率变异性（HRV）改变，而 HRV主要受ANS的调控［2］。HRV分析是指对窦性心律不齐程度进行定量分析，是近年用于评定自主神经功能的一种无创、定量的分析方法，已被临床工作者广泛应用，能有效预测心血管事件的发生［3－4］。α－硫辛酸是一种氧化还原双向氧化应激的强效抑制剂，在治疗糖尿病周围神经病变中报道较多，但在治疗DCAN的研究中较少。2012年6月至2013年12月，本科室对86例2型糖尿病（T2DM）合并心脏自主神经病变患者采用α－硫辛酸治疗，分析HRV的变化特征，以评定自主神经调节功能，取得较好效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月至2013年12月武汉大学人民医院住院和门诊T2DM合并DCAN患者86例为研究对象，均符合《中国2型糖尿病防治指南》2010版糖尿病诊断标准，随机分为治疗组和对照组。入选患者肝肾功能正常，排除心、肺、肝、肾、脑、甲亢等基础病变及应激、吸烟等影响。其中治疗组44例，其中男23例，女21例，平均年龄（57.1±9.6）岁，糖尿病病程（10.2±4.6）年；对照组42例，其中男22例，女20例，平均年龄（57.2±9.7）岁，糖尿病病程（10.1±5.0）年。两组患者糖尿病病程和性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。且入选患者均签署知情同意书。

1.2 DCAN 标准［5－6］DCAN 检查：（1）静息时心率每分钟大于90次为异常（排除心律失常、心功能不全、甲亢）；（2）握拳试验：持续用力握拳3min后测血压，收缩压（SBP）升高大于或等于16mm Hg为正常，SBP升高小于或等于10mm Hg为异常；（3）卧立位血压差：先测量安静时卧位血压，后嘱患者立即站立，于1min内快速测量血压，SBP下降大于20mm Hg或舒张压（DBP）下降大于10mm Hg为异常；（4）卧立位每分钟心率差：每分钟大于12次为正常，每分钟小于或等于10次为异常。上述检查项任意3项及以上异常者，提示有心脏自主神经受损。

1.3 治疗方法 所有患者均控制饮食，适当运动，在此基础上应用降糖药物或选用胰岛素控制血糖在理想水平：空腹血糖（FBG）小于7.0mmol／L，餐后2小时血糖（2hPBG）小于10.0 mmol／L。合并有血脂、血压异常及其他并发症者，给予调脂、降压及对症治疗；在此期间均无酮症、感染或低血糖发生。治疗组在此基础上给予α－硫酸锌治疗，将600mgα－硫酸锌加入250mL生理盐水，静脉滴注，每日1次，总疗程共4周。所有患者在治疗前和治疗结束时进行24h动态心电图检查。

1.4 观察项目

1.4.1 蹲踞实验［7］患者先站立3min（第1时相），此后迅速下蹲并维持蹲位达1min（第2时相），然后于吸气时迅速站立，保持达1min（第3时相）。在各时相均进行心电图描记，记录RR间期。结果以下蹲实验（SqTv）值与起立试验（SqTs）值表示。

1.4.2 HRV检查 患者先进行动态心动图检查，采用美国糖尿病S有限公司糖尿病S300－4型24h十二导联动态心电图检查HRV，对HRV进行时域分析和频域分析。时域指标：24 h内全部正常窦性RR间期标准差（SDNN），正常值为（141±39）ms，小于100ms为中度降低，小于50ms为重度降低。24 h内连续5min平均正常RR间期标准差（SDANN），正常值为（127±35）ms；24h内相邻 RR间期差值的均方根（RMSSD），正常值为（27±12）ms；24h内相邻正常RR间期差异大于或等于50ms的百分数 （PNN50）。频域指标：24h总能谱功率（TP），低频功率（LF）、高频功率（HF）、极低频功率（VLF）和超低频功率（ULF）［2］。

1.4.3 疗效判定标准［8］参照《中国病症诊断疗效标准》相关标准。显效：临床症状消失，深呼吸时每分钟心率差、立卧位每分钟心率差、乏氏动作反应指数、立卧位收缩压差均正常；有效：临床症状部分改善，深呼吸时每分钟心率差、立卧位每分钟心率差、乏氏动作反应指数、立卧位收缩压差部分恢复正常；无效：临床症状无改善甚至加重，深呼吸时每分钟心率差、立卧位每分钟心率差、乏氏动作反应指数、立卧位收缩压差均无改善。

1.5 统计学处理 采用SPSS16.0软件对数据进行方差齐性、单因素方差分析（one－way－ANOVA）。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，有效性分析采用非参数方法评估，踝肱指数及神经电生理检测数据以表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床症状改善情况比较 治疗组DCAN患者治疗4周后总有效率为86.4%；6例有症状，但较治疗前有不同程度的减轻。对照组DCAN患者治疗4周后总有效率为52.4%；仍有20例症状无明显变化，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 两组患者临床症状改善情况比较

2.2 两组患者治疗前后SqTv和SqTs的比较 治疗前两组蹲踞实验各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组患者SqTv明显下降，而SqTs明显升高，与对照组患者相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后SqTv和SqTs的比较（）

表2 两组患者治疗前后SqTv和SqTs的比较（）

注：与对照组比较，aP＜0.01。

组别 n SqTv SqTs对照组 治疗前42 0.68±0.06 1.10±0.11治疗后 42 0.67±0.06 1.13±0.10治疗组 治疗前 44 0.69±0.07 1.09±0.10治疗后 44 0.57±0.05a 1.21±0.09a

2.3 两组患者治疗前后HRV时域、频域指标比较 治疗前两组HRV各项指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05或P＞0.01）。治疗后治疗组各项时域指标均有明显升高；与对照组比较，4项指标差异均具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。治疗组各项频域指标均明显升高，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结果详见表3、表4。

表3 两组患者治疗前后HRV时域指标比较（）

表3 两组患者治疗前后HRV时域指标比较（）

注：与对照组比较，aP＜0.05；b P＜0.01。

组别 n SDNN（ms） SDANN（ms） RMSSD（ms） PNN50（%）对照组 治疗前 42 78.18±7.12 73.47±9.08 21.23±5.76 5.01±2.02治疗后 42 80.65±7.75 75.54±9.19 22.37±5.13 5.17±2.05治疗组 治疗前 44 77.23±7.44 73.81±9.77 20.41±6.01 4.97±2.13治疗后 44 95.37±7.86b 82.72±9.02a 29.25±5.34a 6.91±2.01a

表4 两组患者治疗前后HRV频域分析指标比较（，ms2）

表4 两组患者治疗前后HRV频域分析指标比较（，ms2）

注：与对照组比较，aP＜0.05；b P＜0.01。

组别 n TP HF LF VLF ULF对照组 治疗前 42 623.7±215.3 145.2±75.1 189.4±89.2 325.6±101.3 60.4±37.8治疗后 42 635.1±198.5 157.9±73.3 190.5±85.9 336.8±104.7 62.5±35.4治疗组 治疗前 44 615.9±212.7 143.9±69.5 184.3±80.4 320.5±109.2 59.8±36.9治疗后 44 978.3±185.2b 238.2±70.6a 316.1±83.5a 442.5±107.3a 88.3±32.5a

3 讨 论

糖尿病是一种常见病，其发病率和并发症发生率均逐年增高。据世界卫生组织估计，全世界T2DM患者现约有1.5亿人，到2025年可能会增加1倍。糖尿病自主神经病变是糖尿病最常见并发症之一，约有20%～40%的糖尿病患者合并有自主神经病变，尤其是心血管自主神经病变［9］。DCAN是临床意义最大的自主神经病变，它可增加不良心血管事件的危险，发病隐匿、缺乏特异性，临床表现复杂多样，包括静息率心脏病变、体位性改变的心脏速率、血压、QT间期变化，不正常的日间和夜间血压变化，无症状心肌缺血和糖尿病心肌病变。当糖尿病患者出现运动不耐受、早期疲劳、静息心动过速、体位性低血压时应考虑DCAN的可能。同时由于自主神经损伤的特殊性，传入神经损伤和去神经作用使三分之一的糖尿病患者在急性心肌梗死时无痛感而漏诊和误诊。糖尿病心血管自主神经病变引起的无症状心肌梗死和猝死，是糖尿病患者病死率增加的一个重要原因。通过大样本的荟萃分析发现，心血管自主神经病变的存在使糖尿病患者的病死率及猝死增加了3倍以上。无症状缺血性心肌病或心律失常被认为是猝死的致死原因，DCAN是无症状心肌缺血及随后发生的心血管事件的强预测因子。而且糖尿病合并DCAN发生无症状冠心病的比例高于无心血管自主神经病变的糖尿病患者群。有研究表明，约1／3以上的糖尿病患者并发DCAN，而心脏自主神经病变与心源性猝死的关系密切，可以增加心血管疾病的风险。伴DCAN糖尿病患者患无痛性心肌梗死、恶性心律失常、心脏猝死的概率明显增加，严重影响了糖尿病患者的预后［7］。所以，早期诊断和治疗DCAN不但可以降低糖尿病患者心血管的风险，延缓病变进展，而且还可以降低社会和家庭的经济负担［2］。

HRV是一项无创性检查心脏自主神经功能的方法，其实质是反映自主神经系统交感神经与迷走神经活性平衡协调的关系。目前HRV是判断糖尿病者是否伴有自主神经系统损害最准确、最敏感的指标［10］。HRV时域参数的减小提示临床上将要出现自主神经病变［11］。HRV时域参数中，SDNN和TP主要反映交感和副交感神经总的张力大小，可评价心脏自主神经系统总的调控情况。SDANN反映交感神经张力大小，与HR的缓慢变化成分相关，当交感神经张力增高时其值降低。RMSSD、PNN50是评估副交感神经功能的敏感参数，反映副交感神经张力大小，与HR的快速变化成分相关，副交感神经张力降低，其值降低［12］。

α－硫酸锌是一种水溶性和脂溶性的、超强抗氧化剂，通过抗氧化应激、减少自由基损害，抑制脂质过氧化、改善血管内皮细胞功能；增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度，增加神经Na＋－K＋－ATP酶活性，保护血管内皮功能；纠正神经肽类缺陷等机制来实现对神经的保护功能［13］。本研究结果显示，代表总体HRV程度的SDNN和TP，代表迷走神经活性的RMSSD、PNN50与HF均降低，提示DCAN糖尿病患者迷走神经功能下降，交感神经和迷走神经功能平衡失调，这一结论与已有研究一致［2，14］。在给予常规药物进行控制的基础上加用α－硫酸锌治疗，治疗组各项HRV指标均明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05），同时，SDNN和TP均极明显升高（P＜0.01）提示α－硫酸锌使用后交感及迷走神经张力有不同程度的提高，两者的平衡关系亦有所改善，表明硫酸锌对DCAN起到一定的预防和改善作用，可增强对心脏的保护作用。

SqTV反应迷走神经功能，当迷走神经发生病变，反射能力下降，则由立位下蹲引起的RR间期延长程度相应减弱，以致立位时SqTV值增高。SqTs反应交感神经功能，突然站立时双下肢压力解除，血液流向下肢，回心血量减少和血压下降，交感神经活性增强，HR增快，RR间期缩短，故SqTs可较好地提示交感神经功能［7］。由表3可知，在给予4周的α－硫酸锌治疗后，治疗组DCAN患者的SqTV明显下降、SqTs明显升高（P＜0.05），表明迷走神经功能、交感神经功能均得到较好的改善，而这一结果也与HRV分析形成佐证。

综上所述，DCAN是糖尿病患者的常见并发症，临床表现隐匿，通过HRV早期诊断和使用α－硫酸锌及时治疗，可减少糖尿病患者的心血管并发症、提高生活质量。

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