DABCO离子液体催化Knoevenagel缩合反应

王 政，李志峰，侯海亮，应安国＊

（1.台州学院 医药化工学院，浙江 台州318000； 2.天津大学 化工学院，天津300072）

Knoevenagel缩合反应是有机化学中形成碳碳双键实现碳链增长的一类非常重要的反应，主要通过羰基化合物（醛或酮）与活性亚甲基化合物脱水缩合来实现.传统Knoevenagel缩合反应以经典的酸碱为催化剂在有机溶剂中进行［1－2］，近年来也有以 KF［3］、MgO／HMCM－22［4］、KF／Al2O3［5］等为催化剂的报道.虽然这些催化剂取得了一定的成功，但一般反应条件苛刻，反应时间较长，操作繁杂，工业化应用困难，并且对环境有一定的污染，违背了绿色化学的理念.因此，亟需开发一类高效、新颖、绿色的Knoevenagel缩合反应催化剂.

离子液体是一类在室温或低温下呈液体状态的盐，具有溶解性好、不挥发、热稳定性好等优点，并且通过在离子液体上嫁接不同功能基团可对离子液体的性质进行调控，以满足不同的需要［6］.近年来，离子液体作为绿色催化剂或溶剂在有机化学［7］、电化学［8］、萃取分离［9］等领域有了诸多应用.在有机合成领域已经有诸多将离子液体成功应用于氧化反应［10］、还原反应［11］、Friedel－Crafts反应［12］、Michael加成反应［13］、Heck 反应［14］和 Knoevenagel缩合反应［15］的报道.

DABCO（三乙烯二胺）是一类重要的有机碱.2013年，WANG课题组［16］制备了聚苯乙烯负载DABCO催化剂，将其应用于催化Knoevenagel缩合反应并取得了不错的效果.我们课题组对离子液体催化有机反应进行了大量研究［17－19］，最近我们研究发现以水为溶剂，［DABCO－PDO］［OAc］催化苯并噻唑乙腈、苯并咪唑乙腈与芳香醛的Knoevenagel缩合反应取得了良好的催化效果［20］.受此鼓舞，本文作者以DABCO和3－氯－1，2－丙二醇为原料，制备了离子液体［DABCO－PDO］［PF6］，将其应用于催化 Knoevenagel缩合反应中，探索了无溶剂反应体系，并将底物活性亚甲基化合物扩展到了丙二腈、氰基乙酸乙酯、苯并噻唑乙腈和苯乙腈，提供了一种室温无溶剂下绿色、高效的催化Knoevenagel缩合反应的方法.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 400型核磁共振仪；Carlo Erba 1160型元素分析仪；HK－2A型超级恒温水浴锅；Mettler Doledo型电子天平.实验中所用全部试剂购买于阿拉丁试剂（上海）公司，纯度为分析纯.

1.2 离子液体［DABCO－PDO］［PF6］的制备

实验中通过两步法制备离子液体［DABCO－PDO］［PF6］（图1）.

图1 离子液体［DABCO－PDO］［PF6］的合成路线Fig.1 Synthesis route of［DABCO－PDO］［PF6］

将10.15g（90.5mmol）DABCO（三乙烯二胺）和10g（7.57mL，90.5mmol）3－氯－1，2－丙二醇加入100 mL圆底烧瓶中，加入50mL乙醇为溶剂.磁力搅拌下，80℃加热回流反应24h.旋蒸得到［DABCOPDO］Cl.向3g［DABCO－PDO］Cl中加入等物质的量的NaPF6（1.99g），加入15mL甲醇，65℃下，加热回流反应8h，真空干燥得到淡黄色粘稠液体，即为离子液体［DABCO－PDO］［PF6］.

1.3 Knoevenagel缩合反应

将芳香醛与活性亚甲基化合物以物质的量之比为1∶1加入到50mL圆底烧瓶中，加入离子液体［DABCO－PDO］［PF6］，室温下磁力搅拌，用TLC监测反应进行程度.反应结束后反应混合物分别用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋蒸除去乙酸乙酯，用乙醇进行重结晶，抽滤、真空干燥得到产物.水层的离子液体经处理后可以重复使用.

图2 离子液体［DABCO－PDO］［PF6］催化的 Knoevenagel缩合反应Fig.2 Knoevenagel condensation reaction catalyzed by ionic liquid［DABCO－PDO］［PF6］

2 结果与讨论

2.1 温度对Knoevenagel缩合反应的影响

以苯甲醛和丙二腈为模型底物，20%（x，物质的量分数）离子液体［DABCO－PDO］［PF6］用量，反应30 min，研究了温度对Knoevenagel缩合反应的影响，表1列出了不同温度下苯甲醛和丙二腈反应的结果.由表1可以看出该反应体系具有良好的选择性，温度对反应选择性影响不大；当温度为10℃时，苯甲醛和丙二腈反应收率仅为75%，而在室温（25℃）下，反应收率高达89%，继续升高温度，反应收率略有上升，但升高很小.考虑到节约能源与工业化应用实际，选择室温（25℃）作为最佳反应温度.

表1 温度对苯甲醛与丙二腈Knoevenagel缩合反应的影响Table 1 The effect of temperature on the Knoevenagel condensation of benzaldehyde with malononitrile

2.2 离子液体［DABCO－PDO］［PF6］用量对 Knoevenagel缩合反应的影响

催化剂用量对反应的经济性起着至关重要的作用.选择合适的催化剂用量能有效地避免催化剂的浪费，并且得到较高的反应收率.本研究在室温下以苯甲醛和丙二腈为模型底物，反应30min，考察了不同离子液体［DABCO－PDO］［PF6］用量对Knoevenagel缩合反应的影响，结果列于表2中.可以看出没有催化剂下，苯甲醛与丙二腈反应30min，仅得到5%的收率；而加入5%（x）的离子液体，反应收率提高到60%，可见离子液体催化剂的效率很高.离子液体最佳用量为15%（x），继续增加离子液体用量反而不利于反应的进行.

表2 离子液体［DABCO－PDO］［PF6］用量对苯甲醛与丙二腈Knoevenagel缩合反应的影响Table 2 The effect of［DABCO－PDO］［PF6］amount on the Knoevenagel condensation of benzaldehyde with malononitrile

2.3 反应体系底物适用性研究

基于以上研究，以苯甲醛和丙二腈为模型底物确定了最佳反应体系为无溶剂，室温下，15%（x）［DABCO－PDO］［PF6］用量.为了考察该反应体系的底物适用性，我们开展了芳香醛类与多种活性亚甲基化合物的Knoevenagel缩合反应的研究，结果见表3.

首先，我们以丙二腈为固定活性亚甲基化合物，开展了不同取代芳香醛的Knoevenagel缩合反应的研究（表3，序号1－8）.可以看出各个反应迅速，并且均取得了良好的收率.芳香醛取代基电子效应对反应有一定的影响.吸电子基取代芳香醛如氯（表3，序号5）比供电子基取代芳香醛如甲氧基、甲基（表3，序号2－4、6）反应速度更快，收率更高.当芳香醛苯环出现多种强供电子基（表3，序号6），反应时间明显延长，但仍保持较高收率，这是由于供电子基取代芳香醛供电子效应降低了羰基碳正电性所致；同时对比3－甲氧基苯甲醛和4－甲氧基苯甲醛（表3，序号2、3），可以看出供电子间位取代比对位取代对反应影响小，证实了电子效应的影响.我们也尝试了芳杂环醛（表3，序号7）的研究，发现虽然反应时间较长，但得到了80%以上的收率.

受芳香醛与丙二腈良好反应效果的鼓舞，我们又拓展了多种活性亚甲基化合物（氰基乙酸乙酯，苯并噻唑乙腈，苯乙腈）.对比丙二腈的反应效果，可以发现丙二腈的反应活性最高，而苯乙腈的反应活性最低.这与活性亚甲基化合物中形成碳负离子的难易程度相吻合.不同取代芳香醛在与不同活性亚甲基化合物反应时表现出相同的电子效应.虽然反应时间有所延长，但均得到了良好收率.综上所述，该反应体系具有普遍的底物适用性.

表3 芳香醛与活性亚甲基化合物的Knoevenagel缩合反应Table 3 Knoevenagel condensation reaction of aromatic aldehydes with active methylene compounds

2.4 反应机理

根据相关文献［20－22］我们提出了可能的催化反应机理（见图3）：离子液体［DABCO－PDO］［PF6］中丙二醇部分两个羟基可与醛的羰基形成二重氢键，从而增强了羰基碳的正电性；同时［DABCO－PDO］［PF6］中未与3－氯－1，2－丙二醇连接的氮原子显出一定的碱性，可以夺取活性亚甲基化合物的氢原子，从而增强了活性亚甲基化合物的亲核性.由此可见由于离子液体［DABCO－PDO］［PF6］的双重催化功能，使其具有了高效的催化活性.

图3 离子液体［DABCO－PDO］［PF6］催化Knoevenagel缩合反应机理Fig.3 Proposed mechanism for the Knoevenagel condensation reaction catalyzed by ionic liquid［DABCO－PDO］［PF6］

2.5 离子液体的重复使用性

以苯甲醛和丙二腈的反应为例考察了离子液体［DABCO－PDO］［PF6］的重复使用性能.由于该离子液体不溶于乙酸乙酯，在前一次反应结束后分别以乙酸乙酯和水萃取反应液，水层经真空干燥除水后离子液体可重新应用于苯甲醛和丙二腈的Knoevenagel缩合反应.研究表明，离子液体［DABCO－PDO］［PF6］循环使用5次后，反应收率仍高达85%.

3 结论

合成了新型双重催化功能离子液体［DABCO－PDO］［PF6］，用于芳香醛类与多种活性亚甲基化合物的Knoevenagel缩合反应，将活性亚甲基化合物拓展到了丙二腈，氰基乙酸乙酯，苯并噻唑乙腈，苯乙腈，取得了良好的催化效果.考察了温度、催化剂用量对反应的影响和反应体系的适用性，并提出了［DABCO－PDO］［PF6］双重催化反应机理，对反应的高效性进行了解释.研究表明该反应体系无需任何溶剂，室温下反应，仅需15%（物质的量分数）的催化剂用量，收率高，反应后处理简单，相比其他催化体系底物适用性更强，是一种绿色可行的方案，具有很好的工业应用前景.

［1］XING Chunhui，ZHU Shizheng.Unexpected formation of tetrasubstituted 2，3－dihydrofurans from the reactions ofβ－keto polyfluoroalkanesulfones with Aldehydes［J］.J Org Chem，2004，69：6486－6488.

［2］AL－SHIHRY S S.Synthesis of substituted stilbenes via the Knoevenagel condensation［J］.Molecules，2004，9（8）：658－665.

［3］姜 恒，刘雄伟，宫 红.室温水介质中氟化钾催化的Knoevenagel反应［J］.化学研究，2007，18（3）：27－29.

［4］ZHANG Wenfei，LIANG Jinhua，LIU Yanqiu，et al.Knoevenagel condensation reaction over acid－base bifunctional MgO／HMCM－22catalysts［J］.Chin J Catal，2013，34：559－566.

［5］MOHAMMAD N，BARAHMAN M.α－Phenylselenenylation of aldehydes and ketones with diphenyl diselenide mediated by KF／Al2O3［J］.Tetrahedron Lett，2009，50（1）：1453－1455.

［6］OLIVIER－BOURBIGOU H，MAGNA L，MORVAN D.Ionic liquids and catalysis：recent progress from knowledge to applications［J］.Appl Catal A－Gen，2010，373（1）：1－56.

［7］ZHANG Qinghua，ZHANG Shiguo，DENG Youquan.Recent advances in ionic liquid catalysis［J］.Green Chem，2011，13：2619－2637.

［8］ZANE D，RAFFAELE A，CURULLI A，et al.Electrosynthesis of poly（o－phenylenediamine）in a room temperature ionic liquid［J］.Electrochem Commun，2007，9（1）：2037－2040.

［9］JIANG Tingfu，GU Yanlong，LIANG Bing，et al.Dynamically coating the capillary with 1－alkyl－3－methylimidazoliumbased ionic liquids for separation of basic proteins by capillary electrophoresis［J］.Anal Chim Acta，2003，479（2）：249－254.

［10］XIE Haibo，ZHANG Suobo，DUAN Haifeng.An ionic liquid based on a cyclic guanidinium cation is an efficient medium for the selective oxidation of benzyl alcohols［J］.Tetrahedron Lett，2004，45（9）：2013－2015.

［11］HOWARTH J，JAMES P，DAI J F.Immobilized baker＇s yeast reduction of ketones in an ionic liquid，［bmim］PF6and water mix［J］.Tetrahedron Lett，2001，42（42）：7517－7519.

［12］TIAN Li，CAO Fahai，FANG Dingye，et al.Alkylation of toluene with 1，3－pentadiene over［bupy］BF4－AlCl3ionic liquid catalyst［J］.Chin J Chem E，2007，15（5）：680－682.

［13］HAN Feng，YANG Lei，LI Zhen，et al.Acidic－functionalized ionic liquid as an efficient，green and reusable catalyst for hetero－Michael addition of nitrogen，sulfur and oxygen nucleophiles toα，β－unsaturated ketone［J］.Org Biomol Chem，2012，10：346－354.

［14］XIE Xingang，CHEN Bo，LU Jiangping.Synthesis of benzofurans in ionic liquid by a PdCl2－catalyzed intramolecular Heck reaction［J］.Tetrahedron Lett，2004，45（33）：6235－6237.

［15］ZHANG Yan，XIA Chungu.Magnetic hydroxyapatite－encapsulatedγ－Fe2O3nanoparticles functionalized with basic ionic liquids for aqueous Knoevenagel condensation［J］.Appl Catal A－Gen，2009，366（1）：141－147.

［16］XU，Dazhen，SHI Sen，WANG Yongmei.Polystyrene－immobilized DABCO as a highly efficient and recyclable organocatalyst for the Knoevenagel condensation reaction［J］.RSC Adv，2013，3（45）：23075－23079.

［17］YING Anguo，LIU Luo，WU Guofeng，et al.Aza－Michael addition of aliphatic or aromatic amines toα，β－unsaturated compounds catalyzed by a DBU－derived ionic liquid under solvent－free conditions［J］.Tetrahedron Lett，2009，50：1653－1657.

［18］YING Anguo，CHEN Xinzhi，WU Chenglin，et al.Novel task－specific ionic liquids as solvents for michael addition of methylene active compounds to chalcones without any catalyst［J］.Synth Commun，2012，42：3455－3462.

［19］YING Anguo，LIU Luo，WU Guofeng，et al.Knoevenagel condensation catalyzed by DBU bronsted ionic liquid without solvent［J］.Chem Res Chin Univ，2009，25（6）：876－881.

［20］YING Anguo，NI Yuxiang，XU Songlin，et al.Novel DABCO based ionic liquids：green and efficient catalysts with dual catalytic roles for aqueous Knoevenagel condensation［J］.Ind Eng Chem Res，2014，53：5678－5682.

［21］BALALAIE S，RAMEZANPOUR S，BARARJANIAN M，et al.DABCO－catalyzed efficient synthesis of naphthopyran derivatives via one－pot three－component condensation reaction at room temperature［J］.Synth Commun，2008，38（7）：1078－1089.

［22］LI Guowei，XIAO Jia，ZHANG Wenqin.Efficient and reusable amine－functionalized polyacrylonitrile fiber catalysts for Knoevenagel condensation in water［J］.Green Chem，2012，14（8）：2234－2242.