关节炎及风湿性疾病的最新研究进展

隽武

关节炎及风湿性疾病的病因、治疗等的研究，在全世界开展地十分广泛且深入，现将某些最新的进展介绍如下。

关于类风湿关节炎（RA）的发病机制

2013年的多项研究提示，肠道中普氏菌（P.copri）的增殖可能与关节炎的易感性相关。研究者发现，75%初诊的类风湿关节炎患者携带普氏菌，而普氏菌的基因与类风湿关节炎的SE位点有一定的相关性。

长期饮用碳酸饮料、吸烟、体重超标等可能增加类风湿关节炎的患病风险，其中，瑞典卡罗林斯卡医学院研究人员发现，类风湿关节炎发病风险程度与吸烟时间长短和吸烟量有关，即使戒烟15年后，患类风湿关节炎危险仍会增高2倍左右，这在女性人群中尤其明显。而长期吃鱼摄入的“ω-3”多元不饱和脂肪酸、低/中量饮酒等可能是防止罹患类风湿关节炎的保护因素，鱼油可降低三联疾病修饰型抗风湿药物治疗类风湿关节炎的失败率。疾病修饰型抗风湿药物（DMARD）是指一类可减缓或阻止类风湿关节炎中免疫系统对关节的攻击，从而缓解疼痛和肿胀，并可能延缓或阻止关节损伤进展的药物，但对已发生的关节损伤无效。

早期类风湿关节炎患者及具有患类风湿关节炎风险患者的痰液中可检测到类风湿关节炎相关自身抗体，提示肺脏可能是类风湿关节炎自身免疫的早期靶点，也可能是其发生免疫紊乱的起始部位。北京大学人民医院何菁等学者的研究发现，类风湿关节炎患者体内存在一种新型免疫细胞——前体滤泡辅助性 T 细胞（pTfh），该细胞具有促进致病性T、B细胞活化及自身抗体产生的重要作用，与类风湿关节炎病情严重程度相关，可能是疾病活动的监测指标之一。

美国约翰斯·霍普金斯大学医学院研究者们证实，DNA甲基化是类风湿关节炎遗传风险的调节因子之一。

关于系统性硬化症（SSc）的发病机制

趋化因子配体4（CXCL4）水平与系统性硬化症并发症的表现相关。莱尼范博恩等通过从健康对照与系统性硬化症患者体内分离出浆细胞样树突状细胞，进行蛋白质组学的分析和比较，结果发现，系统性硬化症患者的趋化因子配体4水平明显升高，并与并发症（如肺纤维化、肺动脉高压）的表现和发展相关。

系统性硬化症患者的肿瘤及冠心病发生风险增高。日本学者的荟萃分析显示，系统性硬化症患者肿瘤发生风险增高，特别是肺癌、肝癌、血液系统肿瘤和膀胱癌。男性系统性硬化症患者的肿瘤发生率高于女性。

澳大利亚学者分析了850例系统性硬化症患者及15787名和8802名两组正常对照后发现，系统性硬化症患者的肿瘤及冠心病发生率明显升高，肺动脉高压发生率与肿瘤及冠心病相关，而高胆固醇血症、糖尿病和肥胖发生率在系统性硬化症患者中显著降低。

关于干燥综合征（SS）的发病机制

干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。

唾液腺超声可用于诊断干燥综合征在一项用唾液腺超声（SGUS）诊断原发性干燥综合征的横断面研究中，研究者发现，加入SGUS评分能显著提高诊断能力。

英国学者在一篇综述中提到，腮腺超声与磁共振成像（MRI）具很好的相关性，与磁共振成像和造影具有相似的诊断准确率；通过频谱多普勒获得腺体血流信号可以对原发性干燥综合征的诊断有所帮助。然而，超声诊断的敏感性各报告不一，大约在43%～93%之间，特异性范围为64%～100%。

其他最近的研究提示，原发性干燥综合征患者的高血压和高甘油三酯血症的患病率是年龄和性别匹配的健康对照者的2倍。

意大利学者发现，血清中较高的s-BlyS水平是原发性干燥综合征合并B细胞淋巴组织增生病的特征；合并淋巴瘤或前淋巴瘤表现的患者，其s-BlyS的水平高于不合并两种肿瘤的患者。

台湾学者报告了原发性干燥综合征病人肺部受累情况，结果提示，在台湾，伴有肺部受累的原发性干燥综合征患者的结局不乐观，虽然高分辨率CT评分与肺功能的相关性较差，但高分辨率CT评分与原发性干燥综合征的高死亡率显著相关。

一项纳入41例早期活动性干燥综合征患者的研究探讨了疾病修饰型抗风湿药物或利妥昔单抗的疗效，结果显示，利妥昔单抗能更显著降低疾病活动性评分及临床指标。多项研究证实，利妥昔单抗治疗系统受累的干燥综合征患者的疗效及耐受性良好。

关于系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制

德国学者研究了维生素D水平与调节性 T 细胞的关系，结果发现，维生素D水平降低会导致系统性红斑狼疮患者和健康人调节性 T 细胞的迁移能力下降，而这种影响不是通过趋化因子受体4（CCR4）的表达而起作用，可能存在其他因素的影响。

2013年，马切伊莱赫等提出了系统性红斑狼疮发病的肾外和肾内致病机制。其中，肾外因素是保证正常免疫耐受机制的多个遗传变异体为基础，核粒子及中性粒细胞凋亡过程中释放的核酸通过病毒核酸特异性的Toll样受体（TLR7和TLR9）激活固有免疫和调节免疫系统，内源性核粒子触发的干扰素-α信号就像病毒感染过程中的病毒颗粒，血中树突细胞（DC）、辅助性T细胞（Th）、B细胞及浆细胞都可导致多克隆自身免疫异常。

肾内病因主要是抗体结合到多个肾内自身抗原，而不是循环免疫复合物的沉积；淋巴滤泡的形成和局部抗体的产生增加了肾内补体及Fc受体激活的免疫病理进程。狼疮性肾炎（LN）发病机制的更新，为新的治疗目标提供了依据。

关于多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）的发病机制

有研究比较了多发性肌炎/皮肌炎患者及对照者肌活检中组织细胞因子和microRNA（一类由内源基因编码的长度和约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控）的表达差异。结果发现，肿瘤坏死因子在多发性肌炎/皮肌炎患者中的表达显著升高，而其骨骼肌肉分化相关性microRNAs的表达降低；进一步研究发现，TNF-α可能通过核因子通路导致microRNA异常表达，进而参与多发性肌炎/皮肌炎的病理过程。endprint

另一项研究表明，多数肿瘤相关性皮肌炎患者可出现抗核基质蛋白-2（NXP-2）和转录介导因子（TIF-1γ）抗体阳性。

美国学者通过研究发现，磷脂酶C1样蛋白（PLCL1）、B淋巴酪氨酸激酶（BLK）以及趋化因子配体21（CCL21）基因的单核苷酸多态性与皮肌炎疾病相关，且与其他自身免疫性疾病的相关基因重叠。

美国关于生物标志物的研究

美国研究人员在最近的基础研究中取得突破性进展，提供了关于身体的细胞和其他结构如何导致风湿性疾病的新信息。生物标志物（检测疾病的实验室和影像指标）帮助研究人员确定某个人罹患某种特定疾病的可能性，以及这种疾病在他身上可能发展到何种严重程度和及其预后。关于生物标志物的研究具有很大潜力，可能发现新的更有效的预测和监测疾病的活动性及其对治疗的反应的方法。美国研究人员正对风湿性疾病、皮肤疾病的生物标志物进行研究，包括主动识别和验证骨关节炎和红斑狼疮的生物标志物。

美国建立在病人报告结果基础上的监测信息系统

美国国立卫生研究院倡导建立以病人报告结果为基础的监测信息系统。这个项目旨在建立监测患者报告的症状，如疼痛和疲劳以及与健康相关生活质量的方法，以此帮助各种慢性疾病患者。对于那些日常生活为疼痛、疲劳和其他生活质量低下所累的关节炎和其他疾病，其程度和后果很难度量。监测这些症状的变化的手段将增强临床研究和实践，为患者提供显著的益处。

美国有关风湿性疾病的专项研究进展

纤维肌痛。近年来，科学家们正在进行中枢神经系统成像的研究，更好地了解过度反应性对此类病人的疼痛刺激。他们正在研究性激素、压力和其他因素对纤维肌痛的作用。他们也在检验行为治疗的有效性，例如用运动、药物、营养素、针灸和其他替代方法来处理疼痛、疲劳和睡眠不足等问题。

骨关节炎。美国研究人员已开始进行几项创新性研究，力图搞清骨性关节炎的发病原因和确定有效的治疗和预防方法。研究人员正在确认骨关节炎的生物标志物，这将有助于开发和测试新的药物。已经设计一些影像学研究，旨在更好地识别和评估关节疾病的发生及其发展。

美国国家卫生研究院补充剂和替代物医学研究中心对膳食补充剂（氨基葡萄糖和硫酸软骨素）的效果进行研究，以往的研究表明，它们用于骨关节炎可能是有效的。

关于遗传和行为的研究主要集中在可能导致骨关节炎发病的因素。行为危险因素中，超重和缺乏锻炼已经被确定为可能导致膝关节和髋关节功能障碍。

研究人员正致力于了解酶的作用，酶似乎是造成骨性关节炎患者关节软骨破裂的因素之一。他们也正在测试某些能够阻止这些酶发挥作用的药物和寻找新的方式来控制药物。研究表明，那些以前曾发生关节损伤的年轻人更容易罹患骨关节炎。这些研究强调，需要加强预防关节损伤和适当使用体育设备的教育。这一研究结果也促使科学家寻找关节受损后预防关节软骨破坏的方法。

类风湿性关节炎。研究人员正在试图寻找类风湿关节炎的病因，以使他们可以开发更好的和更有针对性的治疗方法。他们正在检查内分泌（激素）、神经和免疫系统的作用，以及这些系统与环境因素、遗传因素相互作用并促发类风湿关节炎的方式。一些科学家正试图确定引发类风湿性关节炎的病原体。另一些研究者正在试图弄清某些酶（一些促发人体内生化反应的特殊蛋白质）在破坏软骨中所起的作用。研究人员也在试图辨别使有些人比别人有更高罹患风险的基因因素。

此外，科学家们正在寻求治疗类风湿性关节炎的新方法。他们正在研制新的药物、试验基因疗法、开发某些生物剂，它们能选择性地阻断某些免疫系统与炎症有关的活性，某些生物药物已经获得批准。这些药物包括：依那西普（Enbrel）和英夫利昔单抗（Remicade），它们能阻断细胞因子或被称为肿瘤坏死因子（TNF）的化学信使；阿那白滞素（kineret），它能阻止细胞因子白细胞介素-1（IL-1）；阿贝西普（Orencia），它能干扰一些细胞（如T淋巴细胞）的功能。上面所提到的这些细胞促发类风湿性关节炎。对于上述生物制品的随访研究已经表明，它们不仅缓解类风湿性关节炎的症状，还能阻止关节被破坏。

最近，科学家发现，某种被称为抗瓜氨酸抗体的蛋白质的存在可以帮助识别早期类风湿关节炎患者。这使得医生及时开始积极的早期治疗和防止关节受损。研究人员正继续寻找生物标志物识别具有恶性疾病的风险以及那些最有可能响应某种特定的治疗的患者。

研究人员也正在研究用非药物方法治疗类风湿性关节炎，食物中如绿茶、鱼油、琉璃苣油。还通过练习放松身体等锻炼。

硬皮病。当前对硬皮病的研究集中于过量的胶原蛋白，血管损伤和异常的免疫系统活性。研究人员希望发现这三个要素如何相互作用以促发硬皮病。在一些研究中，研究人员已经在罹患硬皮病数年前曾经怀孕的妇女的血液和皮肤中发现胎儿细胞的存在。这些研究表明，胎儿细胞可能对硬皮病发挥某种作用。科学家正在继续研究这一发现的意义。

科学家们还试图更好地了解一种发生在硬皮病患者身上的器官并发症，试图发现可能影响哪些人罹患这些并发症的最大的因素。

还有一种治疗方法研究正在进行之中，集中于紫外线能否有效软化硬皮病患者增厚的皮肤。其他研究则已经表明，影响循环的药物可以改善硬皮病患者的症状。

脊柱关节病。研究人员正在努力了解造成脊柱关节病的遗传和环境因素，其中包括银屑病关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、关节炎相关的炎症性肠道疾病。他们也在寻找决定疾病的严重程度和相关的眼部疾患并发症的遗传因素，并为疾病及其并发症寻找潜在的治疗方法。

系统性红斑狼疮。研究人员正在研究遗传因素、环境因素和荷尔蒙因素如何影响系统性红斑狼疮发病。他们正试图找出为什么红斑狼疮在某特定的人群中更常见或更严重的原因，他们在确认可能引发红斑狼疮的基因方面已经取得进展。研究人员还继续研究引发自身免疫性疾病如红斑狼疮等的细胞学和分子学基础。治疗研究方面，有前途的领域包括：生物制剂；新的、更有选择性的抑制免疫系统的药物；骨髓移植以纠正免疫异常。

与普遍认为雌激素可使病情恶化的观点相反，一研究研究已经表明，使用雌激素作为激素替代疗法和对罹患红斑狼疮妇女实施生育控制都是安全的。

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