不同剂量阿托伐他汀对高胆固醇血症伴骨质疏松患者骨代谢的影响

付中翀 (解放军第359医院骨科，江苏镇江 212001)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。目前全球OP患者已经超过2亿人，我国随着人口向老龄化发展，OP发病率更是呈上升趋势。他汀类药物是目前临床治疗高胆固醇血症的首选药，其具有降脂外的“多效性作用”已得到公认。近年来研究发现他汀还具有促进成骨细胞增殖、促骨形成作用［1］。国内有临床研究报道，他汀具有增加骨量减少患者骨密度的作用［2］。但不同剂量他汀对高胆固醇血症合并骨质疏松患者骨密度及骨代谢的影响尚未见报道，本研究拟探讨这一问题。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2010年6月至2012年1月我院治疗骨质疏松合并高脂血症患者共 252例，其中男 112例，女 140例，平均(60.45±10.07)岁。252例患者中共失访问7例，纳入统计245例，随访时间1～8个月，平均随访(5.38±0.79)个月。纳入标准:①高胆固醇血症按2007《中国成人血脂异常防治指南》标准诊断;②骨质疏松症，按WHO推荐诊断标准，T值=(测定值－骨峰值)/正常成人骨密度标准差，T值≤－2.5即可诊断。同时符合①及②者均入选。排除标准:6个月内曾使用激素或影响骨代谢药物治疗者;患甲状腺或甲状旁腺疾病者;患慢性肝肾疾病、风湿性疾病或吸收不良综合征等影响骨代谢疾病者。将患者分为3组，每组84例，各组患者年龄、性别、吸烟、体块指数(BMI)及接受他汀治疗时间均无统计学差异。

1.2 治疗方法

小剂量他汀组(A组):每晚给予阿托伐他汀片20 mg。小剂量他汀加依折麦布组(B组):每晚给予阿托伐他汀片20 mg和依折麦布片10 mg/d。中剂量他汀组(C组):每晚给予阿托伐他汀片40 mg。每月复查血脂、肝功、肾功、心肌酶谱，随访至血胆固醇达标或发现不能耐受治疗后终止。

1.3 研究指标及检测方法

每例患者分别于治疗前和终止随访时取样。清晨空腹静脉血用于常规检测血 TC、LDL-C，骨合成代谢指标骨钙素(BGP);清晨空腹留中段尿，化学发光仪测定骨吸收代谢指标尿脱氧吡啶啉和尿肌酐比值(DPD/Cr);骨密度(BMD)测定:双能X线BMD测量仪测量非优势侧股骨近端的BMD，测定值以g/cm2表示，由专人操作，每天测量前均进行机器校正，仪器误差率小于1%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差()表示，2组间均数比较采用t检验，3组间均数比较采用ANOVA。计数资料率的比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后各组血胆固醇、骨密度比较

治疗前各组TC、LDL-C及BMD均无统计学差异(P＞0.05)，治疗后各组TC、LDL-C均明显低于治疗前 (P＜0.05)，但组间比较提示，B组和 C组治疗后 TC、LDL-C较 A组明显降低(P＜0.05)，B组和C组间无统计学差异(P ＞0.05)。同时，仅C组BMD较治疗前明显增高(P＜0.01)，而A和B组BMD较治疗前虽有增加趋势，但无统计学差异 (P＞0.05)，见表1。

表1 治疗前后血胆固醇及骨密度比较()

表1 治疗前后血胆固醇及骨密度比较()

*:与同组治疗前比较，P＜0.05;#:与 A组治疗后比较，P ＜0.05;△:与同组治疗前比较，P ＜0.01

2.2 治疗前后各组骨代谢指标比较

治疗前各组骨合成指标BGP及骨吸收指标DPD/Cr均无统计学差异(P＞0.05)。治疗后各组BGP水平均较治疗前明显增高(P＜0.01)，但组间比较，治疗后BGP水平并无统计学差异(P＞0.05)。同时，仅 C组DPD/Cr较治疗前明显增高(P＜0.01)，而A组和 B组 DPD/Cr较治疗前无统计学差异(P ＞0.05)，见表 2。

表2 治疗前后骨代谢指标比较()

表2 治疗前后骨代谢指标比较()

*:与同组治疗前比较，P＜0.01

3 讨论

骨质疏松的主要危害是骨折危险性增加，且一旦发生骨折，合并骨质疏松对是否耐受手术治疗、术式选择、预后均有影响。骨质疏松症和高胆固醇血症均多发于老年患者，如果可以用一种药物兼顾两病的治疗，将会得到更大的临床获益。他汀类药物问世以来，发现其除降脂以外，还有抗炎、抗氧化、改善内皮功能等多种作用，上述作用又往往和他汀剂量关系密切［3］。在心血管领域，不同剂量他汀对细胞功能及临床预后的改善作用均有一定差异。因此，他汀对临床骨代谢、骨密度的影响也有剂量相关性，有待进一步研究。目前他汀临床适应证中无骨质疏松症，因此我们对合并高胆固醇血症，本身即需要他汀治疗的患者进行研究。选择亲脂性高的阿托伐他汀作为他汀药物，以期其较好地进入骨骼组织，观察其对骨代谢和骨密度的影响。

本研究发现，经阿托伐他汀40 mg/d治疗后，患者骨密度较治疗前明显增高，而阿托伐他汀20 mg/d治疗前后骨密度无统计学意义差异。虽然阿托伐他汀20 mg/d合用依折麦布使得患者LDL、TC水平达到阿托伐他汀40 mg/d治疗后的水平，但合用依折麦布仍未增加患者骨密度，提示他汀治疗后骨密度增加可能与血脂水平无关，而与他汀的剂量相关。这与国内部分报道相似，研究者在使用辛伐他汀40 mg/d治疗2个月［4］，和辛伐他汀20 mg/d治疗6个月后均未能增加患者骨密度［5］，而使用辛伐他汀40 mg/d治疗10个月则可增加骨密度［2］。因此，他汀治疗的剂量和服药时间均与其改变增加骨密度的相应相关。

本研究中，通过观察骨合成代谢指标BGP和骨吸收代谢指标DPD/Cr在各组治疗后变化，发现阿托伐他汀20 mg/d治疗后可促进BGP增高，但并未发现DPD/Cr降低，而阿托伐他汀40 mg/d治疗后BGP增高，同时DPD/Cr降低。因此，推测他汀对骨合成和骨吸收的影响具有量效性，骨合成在较小剂量时即可被他汀促进，而骨吸收的抑制则可能需更大剂量他汀治疗。他汀类药物增加骨密度的机制目前尚不完全清楚，但骨密度改变主要由骨合成和骨吸收平衡决定。综合近来研究发现，考虑主要有两方面可能途径:①促进成骨细胞合成。他汀可通过抑制Rho相关激酶的活性，促进骨形成蛋白2和BGP的表达，并可通过促进核结合因子α1的表达增加骨形成蛋白2活性［6］，从而减少骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化，促进其向成骨细胞分化，并进一步诱导成骨细胞向骨细胞分化，促进钙盐沉积及骨形成。他汀还可上调钙周期蛋白表达，并通过激活丝裂原活化蛋白激酶途径，诱导成骨细胞增殖相关蛋白表达，促进成骨细胞碱性磷酸酶合成及骨形成［7］。②抑制破骨细胞活性。他汀可通过直接抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制甲状旁腺激素所激发的破骨细胞骨吸收［8］。他汀可在不同位点阻断甲羟戊酸途径，从而抑制破骨前体细胞融合，并破坏破骨细胞肌动蛋白环，减弱破骨细胞的骨吸收功能［9］。另外，他汀可调节核因子(NF)-κB通路，抑制破骨细胞形成［10］。

总之，较大剂量阿托伐他汀具有促进骨合成、抑制骨吸收和增加BMD的作用，且这一作用可能与他汀剂量相关，但此结论还有待大规模RCT研究验证。

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