云南曲靖地区铜的暴露与肺癌相关性研究

张霖琳，谢明辉，李继华，魏复盛，吴国平，王秀琴，*

1. 中国环境监测总站，北京 1000122. 中国环境科学研究院，北京 1000123. 曲靖市疾病预防控制中心，曲靖 655000

云南曲靖地区铜的暴露与肺癌相关性研究

张霖琳1，谢明辉2，李继华3，魏复盛1，吴国平1，王秀琴1，*

1. 中国环境监测总站，北京 1000122. 中国环境科学研究院，北京 1000123. 曲靖市疾病预防控制中心，曲靖 655000

我国云南省曲靖的宣威和富源等地是全世界肺癌高发区，为了研究环境介质中铜(Cu)等重金属的暴露与体内分布特征，探讨Cu与肺癌的相关性，在当地开展肺癌环境流行病学调查，采集宣威和富源高发区人群饮食、饮水以及人体血浆和肺组织样品，微波消解ICP-MS法测定样品中Cu等元素。结果显示，当地居民使用燃料类型是影响肺癌高发的重要因素。高发区人群Cu的日摄入总量低于我国推荐的每日膳食中营养素供给量(RDA)。肺癌组血液中Cu含量显著高于对照组，肺癌组织中Cu含量显著高于癌旁组织和正常组织，且肺癌患者的血浆和肺组织中Cu/Zn比值均升高。Pearson相关性分析结果表明，Cu和Ni、Cu和Pb呈显著正相关，提示在致癌作用上具有协同效应；Cu和Fe、Cu和Zn呈显著负相关，提示具有抑制或拮抗作用。多因素Logistic回归结果表明，Cu是肺癌发生的重要影响因素，人体中Cu含量和Cu/Zn比值可为肺癌的早期预防和诊断提供科学依据。

铜；暴露；肺癌；相关性

肺癌是危害人类生命和健康的恶性肿瘤之一，在很多工业化国家已位居全部恶性肿瘤死因的首位，在世界范围内肺癌的发病率一直呈上升趋势，我国肺癌发病率及死亡率亦不断上升[1]，尤其是女性肺癌上升幅度较大。我国云南省东北部曲靖地区是全世界肺癌高发地区之一，宣威和富源等地以女性肺癌居多[2]，当地居民长期以烟煤为燃料，用不通风的炉灶做饭、取暖，烟气无法直排室外，造成室内空气的严重污染[3-4]。研究表明[5]，长期暴露在燃煤烟气中是导致两地居民肺癌持续高发的主要原因。近年来，随着改炉改灶和社会主义新农村的建设，当地环境空气污染有了明显的改善，但是肺癌发病率和死亡率仍然高居不下[6]。肺癌是多因素共同作用的结果[7-8]，大量的流行病学调查、营养、生化、动物实验以及临床研究的结果都表明[9]，微量元素与肿瘤的发生、发展以及治疗均有关，许多元素在体内含量虽然很低，但却起着极其重要的作用。然而，目前肺癌与微量元素之间的相关性研究尚不多见，且人体内元素含量变化是癌症发生的影响因素，还是肿瘤生长所引起的结果仍不清楚[10]。

本研究采用流行病学调查与暴露评价相结合的方法，在当地开展Cu等重金属元素的暴露剂量和体内分布特征的研究，通过对肺癌组和对照组饮食、饮水、血液、肺组织等样品中Cu的含量测定，探讨Cu暴露与肺癌发生的相关性，为指导合理膳食以及肺癌的早期预防和诊断提供科学依据。

1 材料和方法(Materials and methods)

1.1 仪器与试剂

仪器：Agilent 7500a型电感耦合等离子体质谱仪(Agilent公司)，MARS-X微波消解系统(CEM公司)，Milli-Q超纯水机 (Milli-pore公司)，FD-1A-50型真空冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司)，高速万能粉碎机(天津泰斯特仪器有限公司)。

试剂：亚沸蒸馏的纯化硝酸(中国地质科学院)，30%过氧化氢(优级纯，国药集团化学试剂有限公司)，多元素混合标准溶液、调谐液(Agilent公司)。

标准物质：国家标准物质牛血清成份GBW 09131(中国预防医学科学院环境卫生监测所)，国家二级标准物质GBW(E)080193牛肝(中国人民解放军总医院临床医学基础研究所、地质矿产部岩矿测试技术研究所)，国家一级标准物质大米粉GBW08502(北京市环境保护监测中心)，国家一级标准物质小麦粉GBW08503(国家贸易部谷物油脂化学研究所)。

1.2 肺癌流行病学调查

2007年，在云南曲靖地区开展了五万人的大规模肺癌流行病学调查，根据滇东煤炭资源分布和肺癌历史发病、死亡资料，采用多阶段、分层、整群抽样方法随机抽取样本，以样本地区30岁～79岁常住居民(不包括非农业、流动人口和既往恶性肿瘤病史者)为目标人群。采用描述性流行病学研究方法和X线胸片肺癌筛查、痰癌细胞检测等方法，了解曲靖地区肺癌流行状况。流行病学调查问卷包括燃煤方式、炉灶和燃料种类、居住环境、生活习惯、职业因素、疾病史以及家族史等。

1.3 饮食和饮水样品采集

选择宣威和富源肺癌高发区和低发区共60户家庭(高发区36户，低发区24户)，采集每户家庭1 d所吃的食物和饮水。现场填写一份调查问卷，内容包括乡村、姓名、性别、身高、体重、饮食习惯、吸烟史、健康史等。在采样期间24 h内，每人每喝1次水，取相同量的水于提供的容器中，采样完成后充分混匀，量筒量出总体积，即为每人每天的饮水量。采用“副盘法”收集每人1 d所吃的食物，记录当天所吃食物的种类，用天平称量每人每天所吃食物总量。将样品充分混匀取出一部分称量其质量，真空冷冻干燥48～72 h后再次称量质量，食物干基由食物样品冷冻干燥前、后质量和每人每天所吃食物总质量计算得出。用高速粉碎机将样品打磨成细粉末状，放入密封袋中保存待测。

1.4 血浆样品采集

由云南省曲靖市疾病预防控制中心协助采集，选择宣威和富源高发区肺癌患者和对照人群，在征求本人同意并签署知情同意书之后，每人采集血浆1 mL，共收集肺癌人群血浆95份，对照人群血浆93份，用干冰将样品运至北京，放置-80 ℃冰箱内保存。

1.5 肺癌组织样品收集

由云南省肿瘤医院协助收集，样品为已确诊的宣威和富源高发区肺癌的患者手术后切除的肺组织，将收集到的14例患者的肺癌、癌旁和正常组织共计42份样品分装至一次性采样管中，用干冰将样品运至北京，放置-80 ℃冰箱内保存。样品测定之前，将肺组织样品从冰箱中取出，用戊二醛浸泡的组织剪剪碎，超纯水稍加清洗，用铝箔包好样品，用一次性注射器针头在铝箔上扎孔，放入真空冷冻干燥机中低温干燥48～72 h后取出，研磨成粉状并记下干重，放入密封袋中保存待测。

1.6 样品测定方法

取适量样品加入硝酸-双氧水体系中，采用微波消解法对饮水、饮食、血浆和肺组织样品进行前处理，ICP-MS法对样品中的Cu等多种元素进行同时分析，不同类型样品的微波消解条件、标准溶液配置和仪器质谱测定条件见文献[11-13]。

1.7 QA/QC

本研究流行病学调查规模较大，采用了系统、严格的质量控制和保证措施来确保数据的准确性和可靠性，由技术指导组制定实施计划以及详细的实施细则，对参加调查的流调人员和临床诊断人员进行技术培训。流调表由市疾病预防控制中心统一印制，督导组开展现场督导，发现问题及时上报市流调技术指导小组。调查表完成后，由各组审核员完成当天调查表的审核，发现问题及时纠正或补充，经审核后，采用双录入法进行录入，确保数据的准确性。

采集血液和肺组织所使用的注射器、塑料管和器皿等均为一次性使用的消毒产品；样品的前处理在无菌室操作，戴一次性手套和口罩。标准溶液和样品制备全部用Milli-Q超纯水。在分析样品的同时，用国家标准物质牛血清成份、国家二级标准物质牛肝、国家一级标准物质大米粉、国家一级标准物质小麦粉等标准物质，对血浆、肺组织和饮食等样品进行质控。

电感耦合等离子体质谱仪工作前用含有3种同位素7Li、89Y和205Tl的调谐液调试，使仪器信号波动低于3%，同时选择同位素140Ce在整个质量范围内具有高灵敏度和低干扰水平(CeO+/Ce+<1%和Ce2+/Ce+<3%)；测定样品时采用铑(Rh)和铼(Re)双内标进行校正，以补偿样品基体效应和信号漂移；每次测定均重新配置标准溶液并做1个标准曲线，每种元素的线性相关系数达到0.999以上，每20个样品之间测1个标准溶液来校验仪器性能。

1.8 数据处理

所有数据录入Access数据库，应用Excel、SPSS等软件进行数据的统计学分析。流行病学调查资料利用多元回归方法分析变量之间的关系和进行预测。不同样品中元素测定结果的分析，包括算术均值、标准偏差、中位值、几何均值等。采用t检验法对组间差异进行显著性检验，p>0.05表示无显著差异，p<0.05表示差异显著。将元素浓度作为自变量引入条件Logistic回归模型，最终进入方程的元素进行Pearson相关性检验。

2 结果(Results)

2.1 流行病学调查

本次调查曲靖地区52 833人进行胸部X线片筛查； CT复查校正肺癌筛查阳性率763.08/10万，世界人口标化率453.63/10万，男、女差别小，男性世标率482.78/10万(95%CI：410.08～550.49)，女性世标率387.98/10万(95%CI：326.71～449.24)，男女比值1.24。发病年龄比国内外发病率较高的美国、上海提前15年～25年。以往调查显示，宣威市、富源县年龄别发病率或死亡率至60岁后开始下降，而本次调查60岁后肺癌筛阳率仍不断上升，其原因可能与以往调查60岁以上老年人群由于经济、生活习惯等原因未能及时诊治而出现漏诊漏报有关，肺癌发病率或死亡率可能被低估[14]。

高发区78.1%的自然村使用烟煤和焦煤，43.4%自然村附近有焦化厂，31.1%附近有铁锌厂，11.8%附近有化工厂；低发区78.8%的自然村使用无烟煤或不使用煤，26.9%自然村附近有焦化厂，23.1%附近有铁锌厂，5.8%附近有化工厂。炼焦厂和铁锌厂的使用年限和产量在高低发区差异不大，但高发区附近的化工厂较为集中，比低发区的使用年限长且产量较高。高发区的工厂在上风向的较多，对自然村的污染较工厂在下风向的严重。通过Logistic回归分析结果表明，烟煤燃烧与肺癌高发有密切的关系。

高发区肺癌具有明显的家族聚集性，家族成员肺癌死亡率与肺癌筛查阳性率的分布一致，肺癌筛阳率随家族成员肺癌死亡率增加而增加，除环境、年龄因素外，家族成员易感性也起到重要作用[15-16]。在调查的当地女性中，大部分时间在室内承担生火煮饭、煮猪食、喂养牲畜和照看老人、孩子等家务工作，暴露于室内煤烟污染的时间远远大于男性，女性肺癌筛阳率的高低与吸烟、职业危害、煤炭生产以外工业污染没有明显的关联[17]。

2.2 饮食和饮水中Cu的含量

2.2.1 饮食和饮水样品中铜的浓度

用微波消解ICP-MS法对饮食和饮水样品中的Cu浓度进行测定，分别统计两组的范围值、平均值、标准偏差和中位值，见表1。与我国生活饮用水中Cu的标准限值1 000 ng·mL-1相比[18]，饮水中的Cu满足标准要求。

2.2.2 Cu日摄入量

经饮食摄入量由食物中Cu浓度和干基总量计算得出。每名研究对象Cu的日饮食暴露量(Df)：

(1)

式中：Cf为饮食中Cu浓度，W为研究对象每天所吃食物总量(湿重)，W1和W2分别为冷冻干燥前、后食物样品质量(干重)。

经饮水摄入量由水中Cu浓度和日饮水量计算得出，每名研究对象Cu的日饮水暴露量(Dd)：

Dd=Cd·V

(2)

式中：Cd为饮水中Cu浓度，V为研究对象每天饮水的总体积。

日饮水暴露量(Dd)与日食品暴露量(Df)之和，即为每名研究对象Cu日暴露总量(D)：

D=Dd+Df

(3)

研究对象经饮食和饮水两种途径摄入Cu的含量及日摄入总量的统计结果见表2，Cu经食物摄入量占日摄入总量的98%以上，说明食物是人体摄入微量元素的主要来源，且高发区与低发区两组之间没有显著差异(p>0.05)。与中国营养学会推荐Cu每日膳食营养素供给量(RDA值)2.0 mg·d-1相比[19]，该地区人群Cu摄入量普遍不足，Cu作为体内的重要生命元素，当缺乏时会引起贫血，毛发异常，骨和动脉异常，神经系统失常，严重时导致血管壁脆性增加，造成血管损伤；但如摄入过剩，则会引起肝硬化、腹泻、呕吐、运动障碍和知觉神经障碍。因此，针对当地摄入不足的情况，适量补充有助于改善当地人群的健康状况。

表1 饮食和饮水样品中Cu浓度测定结果Table 1 Analytical results of copper concentration in drink and food samples

表2 Cu日摄入量统计结果Table 2 Analytical results of copper daily intake

2. 3 血浆中Cu与肺癌相关性分析

2.3.1 血浆中Cu的含量

Cu在肺癌组和对照组的含量统计见表3，将两组数据进行t检验，p值<0.01，表明差异十分显著，即肺癌组显著高于对照组，且高于文献报道的正常值718～1 387 ng·mL-1[20]，与已有的研究结果一致[21]。

2.3.2 非条件Logistic回归分析

以肺癌组和对照组人群血浆中测定20余种元素含量[22]为自变量，逐步引入非条件Logistic回归模型，采用逐步向后法(Backward LR)对自变量进行检验，最终Cu、Zn和Se三个元素进入方程，其df、β、S.E.、p值、OR值及95%Cl等详见表4。由表中结果可见，Cu的回归系数β值为正值，OR值大于1，Zn和Se的回归系数β值为负值，OR值小于1，经Wald X2检验，Cu的p值小于0.01，Zn和Se的p值小于0.05，说明差异均具有显著性。提示在多因素分析中，Cu、Zn和Se与肺癌相关，且Cu与其关系更为密切。

表3 肺癌组和对照组血浆中Cu含量比较Table 3 Comparison of copper content of plasma samples in lung cancer group and the control group ng·mL-1

表4 血浆中微量元素与肺癌关系的非条件Logistic回归分析Table 4 Correlation between trace elements and lung cancer using multiple non-conditional logistic regression

2.3.3 Pearson相关性检验

采用多元相关性分析对Cu、Zn和Se进行相关分析，见表5。Cu与Zn的Pearson相关系数为-0.194，相关程度的显著性水平小于0.05(P=0.048)，说明Cu和Zn浓度水平具有统计学意义上的负相关性。以对照组Cu/Zn比值的95%置信区间上限1.41为正常值上限，肺癌组Cu/Zn比值高于此值的共有80例，比例为84.2%(80/95)。而Zn与Se、Cu与Se则不具有统计学意义上的相关性。

表5 Cu、Zn和Se的多元相关性分析Table 5 Multiple correlation analysis of Cu, Zn and Se

注: *表示p<0.05，具有统计学相关性(双尾检验)。

Note: *p<0.05, significant difference(two-tailed test).

2. 4 肺组织中Cu与肺癌相关性分析

2.4.1 肺组织中Cu的含量

对14例肺癌患者的肺癌、癌旁和正常组织中Cu测定结果见表6，统计结果包括范围值、算术均值、标准偏差和中位值。采用配对样本双尾t检验，比较Cu在肺癌、癌旁和正常组织是否具有显著性差异。结果表明，肺癌组织>癌旁组织>正常组织，且差异十分显著(p<0.01)。

2.4.2 条件Logistic回归

以测定的20余种元素浓度[23]作为自变量逐步引入条件Logistic回归模型，最终Fe、Ni、Cu、Zn和Pb五种元素进入方程(p<0.05)，见表7。其中Ni、Cu和Pb的β为正值，OR值大于1；Fe和Zn的β为负值，OR值小于1。

2.4.3 Pearson相关性检验

将肺癌组织中上述五种进入方程的关键元素浓度进行Pearson相关性检验，结果见表8。表中结果显示7组元素经检验具有统计学意义上的相关性(p<0.05)，其中Fe和Zn、Ni和Cu、Cu和Pb呈显著正相关，相关系数分别为0.517、0.624和0.416，Fe和Ni、Fe和Cu、Ni和Zn、Cu和Zn呈显著负相关，相关系数分别为-0.402、-0.474、-0.394和-0.396。

表6 14例肺癌患者癌、癌旁和正常组织中Cu的测定结果Table 6 Copper contents in lung cancer tissue, paracancerous lung tissue and benign lung tissue ng·mL-1

表7 肺组织中某些元素与肺癌关系的Logistic回归分析Table 7 Correlation between the elements and lung cancer using multiple conditional logistic regression

表8 肺癌组织中5种元素相关性检验结果Table 8 Correlation coefficient between two individual elements in terms of lung cancer tissue samples

注: *表示p<0.05，具有统计学相关性(双尾检验)；

**表示p<0.01，具有统计学显著相关性(双尾检验)。

Note: *p<0.05, significant difference (two-tailed test)；

**p<0.01, extremely significant difference (two-tailed test).

2.4.4 Cu/Zn比值

关于肺癌患者血清Cu和Zn浓度，以及二者比值变化与原发肺癌之间的关系文献多有报道[24]，而在肺组织中相关报道较少，故本研究将肺癌组织、癌旁组织和正常组织中的Cu/Zn比值进行了比较分析，结果见图1。

图1 肺癌、癌旁和正常组织中Cu/Zn比值比较Fig. 1 Comparison of Cu/Zn ratio of lung cancer tissues, paracancerous lung tissues and benign lung tissues

研究结果表明，肺癌组织中Cu含量升高而Zn含量降低，Cu和Zn具有统计学意义上的负相关性，以及Cu/Zn比值升高均与肺癌患者血液中的分布特征相一致。

3 讨论(Discussion)

3.1 肺癌流行病学调查结果

曲靖地区肺癌发病率高，男、女差别小，且发病年龄有所提前。高发区普遍使用烟煤和焦煤，自然村附近有焦化厂、铁锌厂或者化工厂等。Logistic回归分析表明，烟煤燃烧与肺癌高发有密切的关系高发区肺癌具有明显的家族聚集性，家族成员肺癌死亡率与肺癌筛查阳性率的分布一致，女性肺癌筛阳率较高，但与吸烟、职业危害、煤炭生产以外工业污染没有明显的关联。以往研究结果表明，苯并(a)芘为代表的致癌性多环芳烃与肺癌发病之间具有密切相关性，且室内燃煤空气中除含有多环芳烃外，还有重金属和放射性物质等致癌物[25]。关于当地肺癌与重金属的研究较少，因此本研究重点关注铜等重金属与肺癌之间的相关性。

3.2 Cu的日暴露量

饮食是Cu摄入的主要途径，当地高发区人群Cu的日暴露量平均值为0.75 mg·d-1，低发区为0.73 mg·d-1，二者没有显著差异，均低于每日膳食营养素供给量(RDA值)2.0 mg·d-1。Cu作为体内必须的营养元素，在当地饮食中摄入缺乏不利于人群健康，建议适量补充。

3.3 Cu和Cu/Zn与肺癌相关性

肺癌人群血浆中Cu显著高于对照人群，肺癌患者肺组织中Cu的分布特征为肺癌组织>癌旁组织>正常组织。Logistic回归分析认为，Cu是肺癌发生的重要影响因素。肺癌患者血浆和肺癌组织中Cu/Zn比值均升高，Pearson相关性检验，Cu和Zn呈现显著负相关。

Cu在肠道中被吸收后进入血液，80%结合成血浆铜蓝蛋白，超氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、抗坏血酸氧化酶等30多种蛋白和酶中均含有Cu，它们起着维持生命正常发育和新陈代谢的作用[26]。当体内患有肿瘤时，肿瘤细胞表面铜蓝蛋白分解上升，导致血和癌组织中Cu含量的升高。此外，Cu是典型的过渡金属，能够促进氧化反应，机体Cu负荷可增加活性氧的产生，从而对细胞造成损伤；相反，活性氧对Cu等金属的正常排泄亦有不利的影响，体内活性氧增加阻碍了Cu的排泄。结果体内Cu的产生增加，排泄减少，使得体内Cu含量增加。已有大量研究证实白血病、骨肉瘤、胃肠道肿瘤、恶性淋巴瘤、肺癌等多种恶性肿瘤患者血清Cu含量升高[27-29]。Cu与Zn同属过渡元素，两元素在肠道竞争结合金属硫蛋白受体，再吸收至体内，因此在体内吸收的过程中有相互拮抗作用。由于Zn是人体必需微量元素之一，属于保护性元素，很多疾病与缺Zn有着密切关系[30]，因此二者在癌组织中的含量呈负相关与肺癌可能存在一定的关联。有研究认为[31]，Cu和Zn的含量呈负相关，且在体内能互相置换，具有一定的平衡关系，当机体受到外界或体内因素干扰，打破了这种平衡状态时，Cu的吸收增加，Zn的吸收就会被抑制，Cu/Zn比值升高，而本研究也进一步验证了这一观点，提示Cu/Zn比值的测定对于肺癌的早期诊断和发病因素调查有重要的意义。

综上所述，曲靖地区人群Cu日摄入量不足，适量补充有益元素和减少有害元素暴露也有助于提高人群的健康水平。体内Cu含量在一定程度上反映了人体的健康状况，其变化规律和Cu/Zn比值对肺癌的预防和诊断有一定的参考价值。

致谢：感谢中国疾病预防控制中心何兴舟研究员的帮助和支持。感谢云南省曲靖疾病预防与控制中心、云南省肿瘤医院、曲靖市第一人民医院、曲靖市第二人民医院、宣威市人民医院、富源县医院、宣威市环境监测站和富源县环境监测站在采集人群血浆和肺组织样品以及饮食和饮水等样品的大力支持和配合。

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StudyontheRelationshipbetweenCopperExposureandLungCancerinQujingArea,YunnanProvince

Zhang Linlin1, Xie Minghui2, Li Jihua3, Wei Fusheng1, Wu Guoping1, Wang Xiuqin1，*

1. China National Environmental Monitoring Center, Beijing 100012, China2. Chinese Research Academy of Environmental Sciences, Beijing 100012, China3. Qujing Centers for Disease Control and Prevention, Qujing 655000, China

11 March 2014accepted24 June 2014

Xuanwei and Fuyuan, located in Qujing, Yunnan province, were found as areas with the highest lung cancer incidence worldwide. The relationships of the copper distribution and lung cancer incidence were investigated in the areas with high lung cancer communes. Water, food, human plasma and lung tissue samples were collected and analyzed for the copper contents using microwave digestion-ICP-MS. The results showed that fuel type is the most important factor influencing lung cancer occurrence. The total daily intake of copper was lower than Recommended Dietary Allowance (RDA) in high lung cancer incidence areas. Copper concentrations in plasma samples from lung cancer patients were significantly higher than those in the control samples. The concentrations of copper in lung cancer tissues were also higher than those in paracancerous lung tissues and benign lung tissues. Ratio of Cu/Zn increased in both plasma and lung cancer tissue. The results of Pearson multiple correlation analysis showed that there was a significant positive correlation between Cu and Ni, Cu and Pb respectively, which indicated that these elements had synergism of anticarcinogenic effects or carcinogenesis. Cu and Fe, Cu and Zn were negatively correlated to each other. It indicated that the elements had some effects of antagonism. The results of logistic regression showed that copper might be the important factor for lung cancer occurrence.

copper; exposure; lung cancer; relationship

2014-03-11录用日期：2014-06-24

1673-5897(2014)4-765-09

： X171.5

： A

王秀琴(1961—)，女，大学本科，工程师，环境监测与管理。

环境保护公益性行业科研专项(201309050)

张霖琳(1980-)，女，博士，研究方向为环境健康，E-mail: zhangll@cnemc.cn

*通讯作者(Corresponding author): E-mail: wangxq@cnemc.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20140311001

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