应关注男性不育的药物治疗：睾酮，用还是不用

李宏军

【摘要】在治疗男性不育症中是否使用睾酮是一个大问题。2013年欧洲泌尿外科学会（EAU）的《男性不育指南》指出：雄激素补充治疗被严格禁止用于男性不育的治疗，这种观点引起强烈关注和质疑。尽管一些临床研究的证据目前还没有支持用于男性不育的药物治疗，但不应该妨碍证明这些药物有效的机会，药物治疗的广泛探索应该被鼓励和加强，而不是简单地禁止。无论是从医学基本原则、促进医学发展、医学研究现状以及人文医学角度，男性不育的经验性药物治疗（包括睾酮）应该成为一线选择或基础选择。因此，笔者认为EAU《指南》的上述结论考虑不周，故对在治疗男性不育症中应用睾酮的主要理由进行了论述。

【关键词】男性不育症；治疗；药物；睾酮

More attention paid to the drug treatment of male infertility-whether to use testosterone or notLI Hongjun. Urological Department of Peking Union Medical College Hospital （PUMCH）， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100730， China

【Abstract】 Whether to use testosterone or not in the treatment of male infertility is a big problem. The 2013 guidelines on male infertility of European Association of Urology （EAU） point out that testosterone replacement is strictly contraindicated in the treatment of male infertility， which has brought extensive concerns. Although absence of well performed and controlled clinical trials for drugs treatment of male infertility at present， the opportunity to prove the effectiveness of such drugs should not be deprived. Exploration on drug treatment should be encouraged and strengthened rather than forbidden simply. No matter from the perspective of basic medical principles or development of medicine or medical research status or humanity medicine， empirical drug treatment （including testosterone） of male infertility should be the first-line option or basic option. Therefore， I believe that the conclusion from EAU guidelines on male infertility is poorly conceived and major reasons for application of testosterone in the treatment of male infertility are discussed in this article.

【Key words】Male infertility； Treatment； Drugs； Testosterone

【中图分类号】R698+.2【文献标志码】A

在阅读2013年欧洲泌尿外科学会（EAU）《男性不育指南》时，觉得让人比较难以理解和接受[1]。根据《指南》[2]，“雄激素补充治疗被严格禁止用于男性不育的治疗，循证医学证据等级为A。”虽然在《指南》中也给出参考文献，但在仔细阅读文献出处之后，并未发现其所述客观事实能够作为A级推荐级别（最高级别）的证据，并且《指南》中给出推荐级别的注解为“根据专家共识而做出的更新”，也令笔者感到有些不解。在与一些国内外同行商讨和分析后，决定表达一下个人观点。

在以往针对不育的药物研究中，认为雌激素受体调节剂他莫昔芬联合十一酸睾酮对于特发性少精子症的男性不育患者具有较好的疗效[3]，因此曾一度被推荐为男性不育经验性治疗的一线选择，也是EAU推荐的药物治疗男性不育的唯一选择[4，5]。上述《指南》对于雄激素用于男性不育的意见，似乎与以往研究结果和证据有巨大出入。除此以外，2012年EAU的《男性不育指南》中，关于特发性不育的治疗部分曾有以下语句：“抗雌激素联合睾酮治疗可能对一部分患者有效”[5]，并附有相应的参考文献，而这个观点在2013年《男性不育指南》中的相应部分却未能有所体现，连同参考文献都被删掉了。基于“抗雌激素联合睾酮治疗可能对一部分患者有效”这样的循证事实存在，笔者难以理解“指南”编写组给出如此重大调整的原因。

我认为“雄激素补充治疗被严格禁止用于男性不育的治疗”这个结论欠妥。理由如下。

1首选药物治疗符合医学基本原则

自从1992年发明卵细胞胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection， ICSI）治疗男性不育以来，难治性男性不育的治疗取得了突破性进展，但对每一位男性不育个体选择治疗时，传统治疗方法应受到重视，药物作为传统方法仍然是重要的治疗手段之一。因此，首先选择药物治疗，包括使用雄激素，是符合医学原则的；简单、无创、微创，由简单到复杂的治疗原则，也是医学模式的基本要求。绝大多数男性不育患者都很难找到明确的病因，因此传统的经验性药物治疗也应该成为多数医生的选择，这也符合医学基本原则。

男性不育的经验治疗始于20世纪80年代后期，目的是通过药物作用于下丘脑-垂体-性腺轴，强化刺激睾丸功能，使睾丸间质细胞和支持细胞发挥最大潜能，并刺激其附属腺体的功能。希望当性腺功能增强时，精子的产生和质量都能得到改善，从而增加怀孕机会。努力改善特发性男性不育患者精子参数和增加怀孕机会的各种理论及经验治疗方法被广为采用，也都取得了一定程度的成功[6-8]。

虽然尚缺乏详实的临床实践和数据，几乎所有的男性不育患者都愿意接受这种非特异性的治疗。因此，传统的经验治疗应该作为医生的一线选择。尽管这些药物的疗效和安全性尚有待临床研究和资料验证，但笔者仍然认为，至少这些药物被证实有效的机会不能被剥夺。

2雄激素水平低下是生精的不利因素

睾酮在男性生殖系统发育与成熟的过程中起着重要作用，尤其在生精过程中雄激素不可或缺。精子的生成需要间质细胞产生并维持睾丸内高浓度的睾酮水平，睾酮主要作用于睾丸生精上皮促使精子产生，睾酮水平低下可能造成精子生成障碍[9]。人睾丸静脉中睾酮浓度达到500～1200ng/mL，是周围静脉血睾酮浓度的250倍，表明生精细胞的发育和成熟需要大大高于血清浓度的睾酮。大鼠垂体切除后，睾丸体积明显缩小，精子发生停滞在初级精母细胞阶段，而给予大剂量睾酮可重新诱发精子发生。大鼠试验表明，如睾丸内睾酮浓度降低，精子不能变长，且易于从支持细胞上脱落下来而被支持细胞吞噬[10]。有学者认为，睾酮对FSH有协同作用，其机制可能是防止支持细胞凋亡[11]。此外，睾酮还有促进精子细胞晚期分化的作用[12]。

近年来，睾酮水平低下及其对男性各方面功能和生活质量的影响逐渐被人们所认识，有研究显示，在年龄大于45岁的健康男性人群中，按照总睾酮水平小于300ng/dL为标准，性腺功能减退患者比例约为38.7%[2，13]。另有数据显示，睾酮水平低下可见于大约20%～30%不育男性患者中[14]。不育男性中存在一定比例的雄激素缺乏，并因此而可能对生精有不利影响，如果因为其被诊断为男性不育症而成为使用雄激素的禁忌证，显然是没有道理的。临床所见的各种睾酮缺乏的病人，如先天性睾酮合成酶缺陷、间质细胞发育不良、雄激素受体（AR）突变所致的雄激素不敏感综合征、Kallmann综合征以及其他先天或后天低促性腺激素，均可导致生精障碍，甚至表现为无精子症。我们会因为这些患者出现无精子症、被诊断为男性不育症而拒绝使用睾酮吗？同样没有道理。

3药物剂量决定雄激素的负反馈

“不建议雄激素用于治疗男性特发性不育”的学者们，主要的顾虑是担心雄激素会负反馈抑制下丘脑-垂体-性腺轴[2]，导致血清促性腺激素和睾丸内睾酮减少，进而影响精子生成[15]，这个顾虑源自激素避孕的单向思维。权威研究发现，欲实现负反馈抑制生精作用，需要超过正常生理需求的较大的药物剂量，而且疗程要相对较长[4]。

为探索使用雄激素可以抑制基础的和促性腺激素释放激素刺激的垂体促性腺激素分泌以及基础的和人类绒毛膜促性腺激素刺激的睾丸间质细胞功能，Adamopoulos等[16]用短期的（10d）或长期的（3个月）十一酸睾酮（40mg，3次/d）治疗特发性少弱畸形精子症，结果证明包括雄激素的各种类型的治疗，这个药物剂量或者联用他莫昔芬，都没有对中枢的或者外周的分泌活性产生抑制作用。有研究表明，起始剂量1000mg十一酸睾酮，以后每月1次500mg十一酸睾酮注射，连续使用6个月，才能达到临床安全便捷并且可逆的抑制精子生成的效果[17，18]。有数据显示，小剂量十一酸睾酮（40mg，3次/d）联合他莫昔芬治疗男性特发性不育并不会降低精子质量，反倒会比单用他莫昔芬更能提高配偶妊娠率[3]。目前，临床上治疗男性不育主要使用小剂量雄激素，即40mg/d或者80mg/d的十一酸睾酮。尽管目前缺乏好的对照研究，小剂量补充雄激素的联合药物治疗在药物治疗特发性男性不育中具有重要作用，完全没有必要过于担心雄激素负反馈影响生精。

4雄激素可能成为药物联合治疗的重要选择之一

循证医学就是最好的对专业知识的研究证据与患者偏好及价值的整合，临床判断通常需要决定将现有的研究证据用于每一个患者。由于男性不育具有多病因、多因素以及显著的个体差异，对其治疗存在很多不确定性及未知领域。所以，药物联合治疗男性不育成为多数学者的共识，联合治疗可能让患者获益。笔者在临床工作中也从未单独使用过任何药物进行男性不育的治疗[19]。

尽管促性腺激素治疗能在一定程度上改善生殖能力，但也需要大量研究来进一步证实。用他莫昔芬治疗特发性男性不育已经在一些研究中被评估，但其效果还不足以得到普遍接受[20]。尽管一些研究证实他莫昔芬治疗男性不育可以增加精子数量，但对于精子活力和形态的作用未被观察到[21，22]。这种现象可能是由于他莫昔芬对主要负责精子成熟和活力的附睾和附属腺体没有作用。因雄激素缺乏引起的精子参数异常不能完全被他莫昔芬的作用抵消[23]，因此小剂量的雄激素补充不会影响中枢的和外周的激素分泌，而且可以独立于睾丸间质细胞之外刺激附睾功能，从而改善精子质量。此外十一酸睾酮（40mg，3次/d）可以显著提高血清DHT而不引起促性腺激素改变[3，24]，因此推测联合使用十一酸睾酮和他莫昔芬对改善精子参数是有益的。此外，Hsieh等[25]证实十一酸睾酮联合小剂量的人类绒毛膜促性腺激素可以维持睾丸内睾酮浓度，从而可以支持睾酮补充治疗患者的持续性精子生成。因此，联合使用他莫昔芬和适当剂量的雄激素，或联合使用小剂量的人类绒毛膜促性腺激素和适当剂量的雄激素的原理，在于可以强化刺激垂体促性腺激素和睾丸间质/支持细胞分泌的同时，强化刺激附属腺分泌和附睾功能。

尽管随机对照研究评价其他形式的药物治疗和联合治疗研究尚处在初级阶段，但循证医学的初步结论为联合使用抗雌激素药、抗氧化剂及雄激素大有前景。联合药物治疗研究发现，随机对照研究、足够疗程、较大的样本量、设计完好的研究很可能从下列药物中获得疗效：抗雌激素药、左卡尼汀、抗氧化剂[19]；尽管单药治疗男性不育不被推荐，但包括雄激素在内的联合治疗大有前景，应予以完善设计和良好的临床试验来加以证实。

5雄激素通过多种途径改善生育能力

在男性不育治疗的方法中，最全面的方法就是对生精器官和精子成熟的系列区域如睾丸和附属腺进行强化刺激。

由于雄激素受体不仅在睾丸、前列腺等生殖相关器官存在，还广泛存在于身体其他各个组织器官，如皮肤、骨骼、脂肪、大脑等，因此雄激素补充治疗不仅仅对于男性生殖器官发育和性功能相关症状有改善作用，维持睾丸内睾酮水平相对稳定（减少组织器官对内源性睾酮的需求释放减少），而且还具有广泛的多器官效应[26]。另有研究表明，雄激素补充治疗不仅改善雄激素缺乏相关症状，同时也对患者精神状态和生活质量有综合提高[27]。对于性欲、勃起、附睾及前列腺分泌功能、附睾功能、脂代谢、肌肉张力、精神状态和生活质量等的影响，都是成功妊娠的正向能量。基于这一点，我们不能忽视雄激素改善生育能力的多效潜能，而将其理解为单纯作用于睾丸内的精子发生过程则有失偏颇。

6男性不育的药物治疗研究需要引导和加强

抗雌激素药物克罗米芬通过提高内源性FSH、LH以及睾酮水平，进而启动和维持精子生成[28]。他莫昔芬联合十一酸睾酮治疗特发性少精症，可有效改善精子参数并可以相互增强单用的疗效[29]。除了抗雌激素類药物他莫昔芬和克罗米芬外，现有的其他治疗男性不育药物都没有得到认同和推荐。由于无法确认男性不育的准确病因（尤其是特发性的精子参数异常），至今没有理想的治疗方法。此外，一个理想的治疗方法不应该等全面的病因因素明确后才成为现实。在这种几乎没有可以选择的有效药物现状下，我们如何来面对那些不育患者，都将他们推向辅助生殖技术（ART）吗？显然不现实。ART高额的费用以及潜在的风险，使得药物治疗男性不育以获得自然生殖能力成为临床首选，并成为手术治疗及ART的基础治疗方法。

尽管在2013年欧洲泌尿外科协会制定的《男性不育诊疗指南》中明确表示，对于特发性男性不育症没有推荐任何药物治疗，但在当代的医学实践中，针对男性不育症的经验性药物治疗广泛存在。在美国泌尿医师协会进行的一项关于男性特发性不育经验性药物治疗研究中发现，当患者有生育要求的情况下，在接受调查的泌尿外科医生中约有25%会使用雄激素治疗男性不育[30]。联合使用雄激素和其他药物治疗男性不育已经成为各个国家生殖中心和专科医生治疗男性不育的常用治疗方式，尤其是由于社会、宗教或经济方面原因而不能接受ART技术的地域[31]。总的来说，大约60.5%的医生会给予患者经验性药物治疗3～6个月，而在那些接受过专业培训的医生中约有70%会使用经验性药物治疗男性不育。也就是说，在接受调查的美国泌尿医生当中，大约有2/3会使用经验性药物治疗[30]。而根据我们的了解，虽没有统计数据，这种情况在中国更加普遍。我们不能忽视这种现象存在的客观性及合理性，我们不应该回避现实，重要的是应该如何规范和引导其向着更加科学、合理和有效的方向发展。

7应该鼓励和强化（而不是阻碍）对药物治疗不育的探索

尽管ART取得了巨大治疗成功，但是绝大多数不育患者更愿意通过自己的努力实现自然生育后代的愿望，而不是在实验室里。首选药物治疗不违背医学原则，即由简入繁地循序渐进选择治疗方法。到目前为止男性不育的药物治疗虽然还没有太完善的成功经验，但缺少循证医学证据不等于没有证据，更不能等同于可以不进行探索，我们应该鼓励医生进行更深入的研究和经验积累。今天的经验医学探索和努力，必将成为明天的循证医学证据。2013年欧洲泌尿外科学会指定的“指南”意见似乎已经成为这种有益探索的障碍。快速发展的“对症”医学（ART技术）是一把双刃剑，已经在一定程度上阻碍了针对男性不育的常规治疗探索，所以我们更加不希望看到男科学界自己也在限制对学术问题的探索。

总之，在男性不育的治疗中，是否能使用雄激素一直吸引着临床医生和专科医生的关注，并且引起广泛反应，从完全接受到持谨慎的或批判的态度。男性不育的经验药物治疗将会一直是处在经验治疗阶段，直到被足够的循证医学证据证明。因此，应该关注药物治疗男性不育的研究，相关探索应得到鼓励和加强。除ART以外，对于男性不育治疗的任何尝试和努力都不应该受到限制，这些均是经验性治疗的一种。

《指南》是规范医生临床行为的最高标准，理应表达出专业团队的共识，鼓励探索和百家争鸣，并引导学科向前发展。学术团体在制定相关诊疗指南时，是应该非常慎重和严谨的。基于以上论述，我认为，在《指南》中断言某种药物绝对不能如何，应该是具有充分证据的，尤其是这种断言可能阻碍了对该药物的后续联合治疗研究，而男性不育症是一个复杂的多病因多因素疾病，联合治疗已经成为专家共识。因此，希望将这个问题展示出来，并与相关专家广泛商榷。基于目前的现状，能否考虑明确以下信息：男性不育中包括雄激素在内的经验性药物治疗需要更多研究，尤其是药物的联合应用，以便为学者开启药物治疗男性不育的探索之门。

我们对《指南》的密切关注，并期望展示有关男性不育治疗的争议，目的是希望引起关注和进一步讨论与完善，使其能够代表更多专家的共识，维护其公正性与权威性，更好地指导临床实践，并在实践中不断完善，逐渐深入人心和被广泛接受。此外，任何《指南》的制定都难免存在各种不确定因素，医学的进步使得人们对疾病的认识也必将不断发展和深入，并使《指南》的权威性不断受到挑战。任何《指南》都不是固定不变的，都只是瞬间体现的相对正确的真理。学术争议是对科学家的最大尊重，因为这表明大家对其学术观点给予了深入的思考和关注，也是对科学的尊重。最后，笔者诚挚地希望《指南》能够与时俱进，并真正起到指导临床实践的作用。

致谢：本文曾以英文形式发表在《亚洲男性学杂志》上[1]。感谢《亚洲男性学杂志》编辑部授权同意本文翻译成中文在《中国性科学》杂志发表。

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（收稿日期：2014-05-13）