吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆系肿瘤的近期疗效和安全性观察

杨爱荣

胆道系统肿瘤（biliary tract cancer，BTC）是起源于肝内外胆管及胆囊上皮的恶性肿瘤，根据发病部位不同，主要包括肝内胆管癌（intrahepatic choloangiocarcinoma，ICC）、肝外胆管癌（extrahepatic choloangiocarcinoma，ECC）、 胆 囊 癌（gallbladder cancer，GBC），病理多为腺癌[1]。手术是唯一可能根治的治疗方法，但绝大多数患者术后出现复发转移，部分患者就诊时即为不可手术切除的局部晚期或出现转移。晚期胆道系统肿瘤预后差，治疗方法有限。2010年ASCO会议报道了英国Valle教授[2]开展的III期临床研究结果，奠定了吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆道系统肿瘤“金标准”地位。但国内相关报道较少，本研究旨在分析和报道本院吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆道系统肿瘤近期疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月-2012年12月本科收治的晚期胆道系统肿瘤患者。纳入标准：（1）所有患者均经组织病理学明确诊断为胆道系统肿瘤，包括胆管癌、胆囊癌；（2）年龄18～75岁；（3）分期为不可手术的局部晚期或已出现远处转移；（4）未接受过化疗、放疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗；（5）有明确的可测量病灶；（6）ECOG评分为0～2分；（7）签署书面知情同意书；（8）患者基线血常规和生化指标符合下列标准：血红蛋白≥80 g/L，中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，ALT、AST≤2.5倍正常上限值，血清总胆红素≤1.5倍正常上限值，血清肌酐≤1.5倍正常上限值，血清白蛋白≥30 g/L。排除标准：（1）不符合上述入选标准；（2）怀孕期、哺乳期妇女；（3）对吉西他滨、顺铂过敏或代谢障碍者；（4）有器官移植史；（5）伴有严重感染需要治疗者；（6）严重肝病、肾病、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血压、冠心病等慢性系统疾病；（7）5年内患有其他恶性肿瘤。共纳入26例晚期胆道系统肿瘤患者，包括胆管癌15例，胆囊癌11例，所有病例均经病理证实。其中男16例，女10例；年龄37～75岁，≤65岁17例，>65岁9例，平均60.3岁；ECOG评分均为0～2分。病理类型主要为腺癌24例（92.3%），鳞癌1例，印戒细胞癌1例。临床分期中，8例为不可手术切除的局部晚期患者，12例患者发现肝内转移，6例患者其他部位转移，包括肺转移3例，腹腔内转移1例，腹膜后淋巴结转移2例。所有患者中，11例患者既往曾行肿瘤根治性切除治疗，15例患者就诊时无法行根治性切除。17例合并胆结石病史。1.2 治疗方案 所有患者接受吉西他滨联合顺铂化疗方案。具体用药为：吉西他滨1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天；顺铂75 mg/m2，静脉滴注，第1天；21 d为一周期。化疗期间可常规给予预防性止吐药物，如昂丹司琼、帕洛诺司琼、水化保护肾功能，必要时给予保护肝功能（谷胱甘肽、异甘草酸美）、保护胃黏膜（奥美拉唑、L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒）、粒细胞刺激因子升白细胞、促血小板生成素升血小板等。所有患者治疗前进行基线测定，包括血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、凝血功能。治疗前行CT、MR检查，测得初始病灶，化疗每2周期后评价。

1.3 疗效评价 近期疗效评估参照RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（complete response，CR）：所有可见病灶完全消失并至少维持周以上为；部分缓解（partial response，PR）：与基线最大径之和比较，靶病灶最大径之和至少缩小30%；疾病稳定（stable disease，SD）：介于部分缓解和进展之间；病情进展（progress disease，PD）：靶病灶最大径之和较基线时增大20%以上或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）：CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）：CR+PR+SD。

1.4 不良反应评价 药物不良反应按照CTCAE 3.0分级标准进行评判。

2 结果

2.1 疗效评价 所有患者共接受130周期化疗，平均化疗5周期。所有患者经螺旋CT或MRI复查评价疗效，根据RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准，其中CR 1例，PR 8例，SD 10例，PD 7例，ORR为34.6%（9/26），DCR为73.1%（19/26）。其中2例患者治疗前肝功能略升高，治疗后肝功能恢复正常；1例患者伴有腹腔积液，经化疗4周期后，腹腔积液较前明显减少；4例伴癌性疼痛患者经化疗后疼痛减轻或消失。达到疾病控制（CR+PR+SD）的19例患者中，4例患者继续使用吉西他滨单药治疗，6例患者口服替吉奥胶囊维持治疗，9例患者未继续治疗。

2.2 安全性分析 所有患者无药物相关毒性反应而停止化疗，无化疗相关致死性事件，不良反应均在可耐受范围内，主要表现为恶心呕吐（21例，80.8%）、白细胞减少（18例，69.2%）、血小板减少（12例，46.2%）、血红蛋白减少（10例，38.5%）、肝功能损害（11例，42.3%）、口腔黏膜炎（8例，30.8%）、肾功能损害（5例，19.2%）、腹泻（5例，19.2%），多为1～2度，3～4度少见，均可通过对症治疗缓解，3例患者因IV度骨髓抑制调整用药剂量。见表1。

表1 吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆系肿瘤过程中不良反应

3 讨论

胆道系统肿瘤（biliary tract cancer，BTC）是起源于肝内外胆管及胆囊上皮的恶性肿瘤，根据发病部位不同，主要包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌，病理多为腺癌[1]。2012年美国的新发胆道系统肿瘤病例数为12 810例，其发病率和死亡率与前基本持平[3]。我国的胆道系统肿瘤的发病率有增加趋势，占全部消化道肿瘤的20%，居第5位，占全部肿瘤的0.75%～1.2%，其中以西北地区发病率最高[4]。部分早期患者可行根治性手术切除，但绝大多数患者术后出现复发转移，部分患者就诊时即为不可手术切除的局部晚期或出现转移。晚期胆道系统肿瘤预后差，治疗方法有限。

晚期胆道系统肿瘤以全身化疗为主。2007年Eckel等[5]汇总分析了1985-2006年间全世界范围内报道的112项临床研究，纳入2810例患者，重点探讨单药及联合方案化疗治疗晚期胆道系统肿瘤的有效率和生存期影响，结果显示，化疗总体客观有效率为22.6%，疾病控制率为57.3%，并推荐吉西他滨联合铂类药物作为晚期胆道系统肿瘤的一线治疗方案。之后开展的多项II期临床研究也证实了吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂在胆道系统肿瘤中的有效性和安全性[6-9]。2010年ASCO会议报道了英国Valle教授开展的ABC-02 III期临床研究结果，奠定了吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆道系统肿瘤“金标准”地位[2]。该研究共纳入410例患者，包括局部晚期和转移性胆管癌、胆囊癌，204例患者接受GP方案化疗（吉西他滨 1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天；顺铂 75 mg/m2，静脉滴注，第1天，每21天为一周期），206例患者接受G单药化疗（吉西他滨1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8、15天，每28天为一周期），结果显示，GP方案组和G单药组的疾病控制率分别为81.4%和71.8%（P=0.049），中位生存期分别为11.7个月和8.1个月（P<0.001），无进展生存期分别为8.0个月和5.0个月（P<0.001），而且两组毒副反应相当。ABC-02研究是目前为止晚期胆道系统肿瘤化疗最大的、唯一获得阳性结果的多中心III期临床研究，显示出吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆道系统肿瘤的生存优势和较低的毒副作用。

吉西他滨联合卡铂、奥沙利铂方案在晚期胆道系统肿瘤治疗中也显示出不错的疗效。Williams等[10]报道了一项吉西他滨联合卡铂治疗晚期胆系肿瘤的II期临床研究，共纳入68例患者，给予GC方案（吉西他滨 1000 mg/m2，静滴 30 min，d1、d8；卡铂 AUC 5 静滴60 min，d1，21天为1周期），结果显示客观有效率为31.3%，中位无进展生存期和中位生存期分别为7.8个月和10.6个月，3/4度不良反应主要为中性粒细胞降低和血小板降低，非血液性不良反应少见。韩国学者开展的一项II期临床研究显示，吉西他滨联合奥沙利铂治疗胆道肿瘤的客观有效率为18.9%，疾病控制率为69.8%，中位生存期为8.3个月，中位无进展生存期为4.8个月[11]。另一项埃及开展的研究也显示，两药联合治疗的客观有效率为27.5%，疾病控制率为65%，中位生存期为12个月，中位无进展生存期为4个月[12]。

国内多项研究也证实吉西他滨联合铂类治疗晚期胆道系统肿瘤的有效性和安全性。古伟光等[13]报道吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胆管癌有效率为20%，疾病控制率为36.7%，主要3/4度不良反应为白细胞减少（26.67%）、血红蛋白减少（13.33%）、血小板减少（23.33%）、恶心呕吐（6.67%）、肝功能损伤（6.67%）。孙晓艳等[14]报道改良吉西他滨联合奥沙利铂方案与传统吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗晚期胆系肿瘤的毒副反应及临床疗效分析。共纳入68例患者，34例采用改良GEMOX方案（吉西他滨900 mg/m2静滴30 min，d1、d8；奥沙利铂80 mg/m2静滴2 h，d1、d8，3周为一周期），34例采用传统GEMOX方案联合化疗（吉西他滨1000 mg/m2静滴30 min，d1、d8、d15；奥沙利铂100 mg/m2静滴2 h，d1、d15，4周为一周期）。结果显示，改良GEMOX方案组中患者骨髓抑制、胃肠道反应及外周神经毒副反应明显减轻（P<0.05），肝功损伤无统计学差异（P>0.05），均可耐受；两组客观有效率、中位生存期、中位无进展生存期均无明显差异。

随着靶向药物的研究进展，多项临床研究证实靶向药物在晚期胆道系统肿瘤中的良好疗效和安全性。厄洛替尼、索拉非尼、拉帕替尼、贝伐珠单抗等虽然未明确延长总生存期，但部分提高了客观有效率及延长无进展生存期，且耐受性良好，在晚期胆道系统肿瘤中可以尝试[15-18]。

本研究探讨吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆道系统肿瘤的疗效及相关不良反应，26例患者共接受130周期化疗，平均化疗5周期。客观有效率为34.6%，疾病控制率为73.1%，其中CR 1例，PR 8例，SD 10例，与国内外报道的有效率一致。达到疾病控制（CR+PR+SD）的19例患者中，4例患者继续使用吉西他滨单药治疗，6例患者口服替吉奥胶囊维持治疗，9例患者未继续治疗。不良反应较轻，主要表现为恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、肝功能损害等，均可通过对症治疗缓解，所有患者无药物相关毒性反应而停止化疗，无化疗相关致死性事件。

总之，本研究认为，吉西他滨联合顺铂是晚期胆道系统肿瘤首选的可治疗方案，有效率高，不良反应少，但本研究中患者长期生存及远期不良反应仍需继续观察随访。前期的II/III期临床研究多在欧美、日本患者中进行，建议在中国人群中开展多中心、随机对照临床研究，进一步探索晚期胆道系统肿瘤更为有效和安全的治疗方案。

[1] Stefania Mosconi， Giordano D Beretta， Roberto Labianca， et al.Cholangiocarcinoma[J].Critical Reviews in Oncology/Hematology，2009，69（25）：259.

[2] Valle Juan， Harpreet Wasan，Daniel H Palmer， et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. N Engl J Med，2010，362（14）：1273.

[3] Siegel R， Naishadham D， Jemal A. Cancer Statistics[J].CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10.

[4] 刘秀峰，秦叔逵.如何优化吉西他滨在晚期胆系肿瘤中的应用[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（5）：453.

[5] Eckel F， Schmid R M.Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma： a pooled analysis of clinical trials[J].British Journal of Cancer， 2007，96（98）：896.

[6] Verderame F， Russo A， Di Leo R， et al. Gemcitabine and oxaliplatin combination chemotherapy in advanced biliary tract cancers[J].Annals of Oncology，2006，17（45）： vii68.

[7] Chaiyut Charoentum，Sumitra Thongprasert，Busyamas Chewaskulyong，et al. Experience with gemcitabine and cisplatin in the therapy of inoperable and metastatic cholangiocarcinoma[J].World J Gastroenterol，2007，13（20）：2852.

[8] Jeeyun Lee，Tae-You Kim，Myung Ah Lee， et al.Phase II trial of gemcitabine combined with cisplatin in patients with inoperable biliary tract carcinomas[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，61（36）：47.

[9] Atul Sharma， Bidhu Mohanti， Vinod Raina， et al.A phase II study of gemcitabine and oxaliplatin （Oxigem） in unresectable gallbladder cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2010，65（25）：497.

[10] Kerry J Williams，Joel Picus，Kim Trinkhaus，et al.Gemcitabine with carboplatin for advanced biliary tract cancers： a phase II single institution study[J].HPB，2010，12（25）：418.

[11] Joung-Soon Jang，Ho Yeong Lim，In Gyu Hwang，et al.Gemcitabine and oxaliplatin in patients with unresectable biliary cancer including gall bladder cancer：a Korean Cancer Study Group phase II trial[J].Cancer Chemother Pharmacol，2010， 65（48）：641.

[12] Amal Halim， Mohamed Awad Ebrahim， Yaser Saleh.A Phase II Study of Outpatient Biweekly Gemcitabine-Oxaliplatin in Advanced Biliary Tract Carcinomas[J].Jpn J Clin Oncol，2011，41（2）：217.

[13] 古伟光，谢忠，廖思海.吉西他滨联合草酸铂治疗晚期胆管癌的临床观察[J].现代肿瘤医学，2009，17（8）：1520.

[14] 孙晓艳，王亚帝，何东宁，等. 改良吉西他滨联合奥沙利铂方案在晚期胆系肿瘤中疗效及安全性分析[J].中国医院药学杂志，2013，23（12）：45-46.

[15] Lee J， Park S H， Chang H M， et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer： a multicentre，open-label， randomised， phase 3 study[J].Lancet Oncol， 2012，13（9）：181.

[16] El-Khoueiry A B， Rankin C J， Ben-Josef E， et al.SWOG 0514： a phase II study of sorafenib in patients with unresectable or metastatic gallbladder carcinoma and cholangiocarcinoma[J].Invest New Drugs，2012，30（16）：1646.

[17] Ramanathan R K， Belani C P， Singh D A，et al.A phase II study of lapatinib in patients with advanced biliary tree and hepatocellular cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 64（31）：777.

[18] Lubner S J， Mahoney M R， Kolesar J L，et al. Report of aMulticenter Phase II Trial Testing a Combination of Biweekly Bevacizumab and Daily Erlotinib in Patients With Unresectable Biliary Cancer： A Phase II Consortium Study[J]. J Clin Oncol， 2010，28（21）：3491.