头孢匹林钠注射液的人体药代动力学研究

杜晓琳，雍小兰，黄娟，冯仕银，李楠，王蓝天

（中国人民解放军成都军区总医院 临床药学科，四川 成都 610083）

头孢匹林钠注射液的人体药代动力学研究

杜晓琳，雍小兰，黄娟，冯仕银，李楠，王蓝天

（中国人民解放军成都军区总医院 临床药学科，四川 成都 610083）

目的研究头孢匹林钠注射液在健康成年人体内的药代动力学性质。方法12名健康志愿者分别按照0.5，1.0，4.0 g单次和1.0 g剂量13次静脉滴注头孢匹林钠注射液后，用HPLC-MS／MS法测定血浆和尿液中头孢匹林的浓度，用WinNonLin 6.3软件计算主要药代动力学参数。结果受试者0.5，1.0，4.0 g单次或1.0 g多次注射试验药物后，头孢匹林钠的主要药代动力学参数：Cmax分别为（34.86±6.93），（74.77±24.23），（319.0±44.5），（89.26±28.04）μg／mL；AUC0-t分别为（12.86±3.46），（28.31±7.46），（163.21±34.57），（27.30±7.22）μg／（mL·h）；t1／2分别为（0.55±0.21），（0.72±0.22），（0.71±0.27），（0.72±0.25）；1.0 g单次给药后8 h尿液中头孢匹林钠的累积排泄率为（44.9±12.66）%。结论静脉滴注头孢匹林钠注射液0.5～4.0 g，在中国健康志愿者的体内呈线性药代动力学特征，连续给药在体内无蓄积，药物尿液排泄量较大。

头孢匹林钠；液相色谱串联质谱；药代动力学

岛津LC-20A型高效液相色谱；API3200型三重四级杆串联质谱仪，配备电喷雾电离源（ESI源）以及Analyst1.5.1软件，美国ABI公司；Millipore超纯水系统（美国Millipore公司）；AB135-S型十万分之一天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 受试者选择 本试验方案经过中国人民解放军成都军区总医院伦理委员会批准。受试者均为签署书面知情同意书的健康男性或女性，年龄（22.0±0.9）岁，体质量（56.9±8.3）kg，身高（1.65±0.08）m，体重指数（20.9±1.6）kg／m。受试者试验前胸片、心电图、血压、血常规、尿常规、肝、肾功、输血前九项等检查均正常，无药物过敏史及慢性病史、不嗜烟酒，3个月内未参加过其他药物试验，2周内未服用过任何药物，3个月内未参加过献血。

1.3 给药方法与样本采集 采用随机、开放、三交叉试验设计。12名健康受试者按体重指数随机分为3组，于试验前1日入住I期试验病房，禁食至少10 h，不禁水过夜。每位受试者分别接受0.5，1.0，4.0 g单次和1.0 g多次共4周期进行静脉滴注给药，10min滴注完，3周期单次试验结束后进行多次试验，每个给药周期间隔3天洗脱期，多次给药共连续滴注4天，每6 h一次，每次剂量为1.0 g，总计13次第13次给药后（即第四天晨）按照单次给药时间点采集血浆样本。

每周期试验，分别于用药前（0 h）及开始滴注后5、10、20、30、45min和 1、1.25、1.5、2.0、2.25、2.5、3、4、6 h分别采集静脉血2m L，分离血浆，置－80℃冰箱保存备测。1 g剂量组各受试者收集用药前（0 h）及用药后0～2 h、2～4 h、4～6 h和6～8 h尿样，置－80℃冰箱中保存备测。

1.4 样本检测及前处理方法

1.4.1 色谱条件 色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18 column（5μm，150mm×4.6mm）；乙腈 －0.1%乙酸（10：90，v／v）为流动相进行等度洗脱，流速1 mL／min，柱后1：1分流，柱温40℃。

1.4.2质谱条件 离子源：离子喷雾离子化源；离子喷射电压：5500 V；温度：550℃；源内气体 1（GS1，N2）压力：60 psi；源内气体 2（GS2，N2）压力：60 psi；气帘气（N2）压力：50 units；正离子方式检测；扫描方式为多重反应监测（MRM）；头孢匹林钠和内标解簇电压（DP）为30 V；碰撞能量（CE）为25 eV；用于定量分析的离子对分别为 m／z 424.1→292.1（头孢匹林钠），m／z 348.1→158.1（内标头孢氨苄）。

1.4.3 血浆样本处理 取50μL头孢匹林钠工作液、50μL空白血浆及50μL内标工作液（25μg／mL头孢氨苄）混匀，加入500μL乙腈，混匀，4℃低温离心（1 000 r／min，10min）将上清液转至圆底玻璃试管，加入2mL纯水、1.5mL二氯甲烷，漩涡萃取5min，再置 4℃低温离心（2 500 r／min，5min），取上层水层进样5μL。

1.4.4 尿液样本处理 取50μL头孢匹林钠工作液、50μL空白尿样及50μL内标工作液（25μg／mL头孢氨苄）混匀，加入2.5mL纯水，混合后静置取上清液进样5μL。

1.5 统计学方法 用WinNonLin 6.3软件采用非房室模型计算药代动力学参数，用SPSS17.0软件进行统计学分析。

2 结果

2.1 血药浓度－时间曲线 12例健康受试者单次与多次注射头孢匹林钠后的血药浓度均计入统计，其血药浓度－时间曲线结果见图1。

图1 单剂量（a）和多剂量（b）静脉滴注头孢匹林钠后平均血浆浓度－时间曲线图Fig.1 Mean plasma concentration-time curves of cephapirin after single-dose（a）and multi-dose（b）of cephapirin sodium intravenously pumping to volunteers

2.2 尿药浓度 12例健康受试者单次滴注1 g头孢匹林钠后，0～2 h、2～4 h、4～6 h和 6～8 h尿药累积排泄率分别为（40.81±4.53）%、（44.77±12.64）%、（44.88±12.66）%和（44.90±12.66）%。

2.3 药代动力学参数 12名健康受试者静脉滴注头孢匹林钠0.5、1.0和4.0 g以及多次静滴1.0 g后主要药代动力学参数见表1。

表1 头孢匹林钠在中国受试者体内的主要药代动力学参数Tab.1 Pharmacokinetic parameters of cephapirin in Chinese volunteers

2.4 安全性评价 12名受试者均完成全部试验，在整个试验过程中对受试者进行了心电图、生命体征和实验室检查，未见与试验相关的不良事件发生、无受试者主诉的任何不适以及药物过敏反应，本试验药物在试验剂量下安全性良好。

3 讨论

已发表的头孢匹林钠检测方法包括光谱［5］、荧光法［6-7］、液相色谱串联质谱法［8-9］和紫外法［10］等方法，但未见 HPLC-MS／MS法同时检测人体血浆及尿液样本的研究，本试验首次建立了HPLC-MS／MS法检测人体血浆及尿液样本中头孢匹林钠的浓度，并且应用于中国人体头孢匹林钠药代动力学行为的研究中。试验结果表明，12位受试者Cmax、AUC0-t、AUC0-∞参数的平均值在0.5、1.0和4.0 g剂量内线性关系良好，其线性回归r值分别为0.8970、0.9515和0.9498。1.0 g连续给药4 d（q 6 h），蓄积指数［1／（1-e-λzτ）］为 1.01±0.01，提示头孢匹林钠 1.0 g剂量多次给药后并无蓄积，消除行为与1.0 g单剂量给药类似。

12名健康受试者静脉滴注头孢匹林钠后8 h平均尿药排泄率为给药剂量的44.90%，在2 h内头孢匹林钠的平均尿药排泄率已经达到40.81%，为总排泄量的90.9%，2～8 h的尿药浓度已经明显下降，提示头孢匹林钠尿中排泄速度快，排泄率较高。

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（编校：吴茜）

Pharmacokinetics of cephapirin sodium in healthy volunteers

DU Xiao-lin，YONG Xiao-lan，HUANG Juan，FENG Shi-yin，LINan，WANG Lan-tian

（Department of Clinical Pharmacy，Chengdu Military General Hospital，Chengdu 610083，China）

ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics of cephapirin sodium in healthy volunteers.MethodsTwelve healthy volunteers were enrolled and administered with single doses of0.5，1.0，4.0 g ormultiple doses of1.0 g cephapirin sodium injection by intravenous drip infusion.The concentrations of cephapirin in human plasma and urine were determined by HPLC-MS／MS.Themain pharmacokinetic parameters were calculated with WinNonLin 6.3 software.ResultsThemain pharmacokinetic parameters of cephapirin after single dose of 0.5，1.0，4.0 g and 1.0 g multiple dose cephapirin sodium injection were as follows：Cmaxwere（34.86±6.93），（74.77±24.23），（319.0±44.5），（89.26±28.04）μg／mL，AUC0-twere（12.86±3.46），（28.31±7.46），（163.21±34.57），（27.30±7.22）μg／（mL·h），t1／2were（0.55±0.21），（0.72±0.22），（0.71±0.27），（0.72±0.25），accumulative urine excretion rate of8 h（1 g）was（44.9±12.66）%.ConclusionThe process of cephapirin in the dosage range of 0.5～4.0 g show linear dynamic feature.There is no accumulation aftermultiple dosing.Cephapirin sodium wasmuch eliminated from urine in parent drug.

cephapirin sodium；LC-MS／MS；pharmacokinetics

R 969.1

A

1005－1678（2014）03－0151－03

头孢匹林钠是半合成的第一代头孢菌素，作用机制为抑制细菌细胞壁合成，对革兰氏阳性菌作用强［1-3］，1986年经FDA批准在美国上市。已报道［4］的药代参数数据不能满足现在的用药需求，所以按照2009年11月国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准进行头孢匹林钠注射液临床试验，分析其在中国人体内的药代动力学特征，为II期临床试验制定给药方案提供依据。

1 材料与方法

1.1 药物、试剂与仪器 头孢匹林钠注射用粉针剂（辽宁海思科制药有限公司，规格：1 g／支，批号：110201）；头孢匹林钠原料药（辽宁海思科制药有限公司，批号：110201，纯度：99.3%），头孢氨苄标准品（中国食品药品检定研究院，批号：130408-200710，纯度：99.4%）；色谱纯乙腈购自美国 FisherScientific，水为Millipore超纯水，其他试剂为分析纯。

杜晓琳，女，硕士，主管药师，研究方向：药代动力学。E-mail：duxiaolinqq＠126.com。