甲氨喋呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的临床效果分析

郑金红，张红，江金香

（1.浙江省舟山市普陀区第二人民医院 妇产科，浙江 舟山 316131；2.丽水市妇幼保健院 妇产科，浙江 丽水 323000）

甲氨喋呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的临床效果分析

郑金红1，张红1，江金香2

（1.浙江省舟山市普陀区第二人民医院 妇产科，浙江 舟山 316131；2.丽水市妇幼保健院 妇产科，浙江 丽水 323000）

目的探讨甲氨喋呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的临床疗效。方法选取2010年2月～2012年2月浙江省舟山市普陀区第二人民医院收治的58例异位妊娠患者，随机分为观察组（n＝29）和对照组（n＝29）。对照组给予每天肌内注射1次1mg／kg或50mg／m2的甲氨蝶呤，观察组给予甲氨蝶呤及米非司酮联合治疗，米非司酮片采用口服的方式1日1片，每片75mg，比较分析2组治疗成功率、b-HCG恢复至正常的时间、正常妊娠率及并发症发生情况。结果观察组治疗成功率及正常妊娠率明显高于对照组，b-HCG恢复至正常的时间明显短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；2组均未出现严重不良反应，观察组出现1例轻度恶心，对照组出现1例轻度恶心和1例转移酶升高现象，疗程结束后未经治疗均自行恢复正常，2组不良反应发生率差异无统计学意义。结论甲氨喋呤与米非司酮联合治疗异位妊娠，疗效确切、安全可靠。

甲氨喋呤；米非司酮；异位妊娠

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2010年2月～2012年2月浙江省舟山市普陀区第二人民医院收治的58例异位妊娠患者，均符合入组标准：①无药物治疗的禁忌症；②输卵管妊娠未发生破裂或流产；③输卵管妊娠包快直径≤4 cm；④血b-HCG＜2 000 U／L；⑤无明显内出血。排除标准：①肾功能已受损害、孕妇、营养不良、肝肾功能不良；②伴有血液病者，如白细胞减少、血小板减少、贫血；③骨髓抑制及心、肝、肾疾病患者及肾上腺皮质功能不全者；④有使用前列腺素类药物禁忌者：如青光眼、哮喘及对前列腺素类药物过敏等；⑤带宫内节育器妊娠和怀疑宫外孕者。

将58例患者按照电脑抽号法随机分为观察组及对照组，每组29例。观察组：年龄20～42岁，平均年龄为（28.14±10.26）岁；停经时间为 37～50 d，平均停经时间为（43.68±12.51）d。对照组：年龄19～41岁，平均年龄为（29.05±11.37）岁；停经时间为38～50 d，平均停经时间为（44.12±9.48）d。2组一般资料差异无统计学意义。

1.2 方法 对照组给予甲氨蝶呤，单次剂量肌内注射，1mg／kg或50mg／m2，在治疗第4天和第7天测血b-HCG，若治疗后4～7d血b-HCG下降小于15%，应重复剂量治疗，然后每周重复测血b-HCG，直至降至5 U／L，同时治疗期间严密监测生命体征及药物的不良反应，并定期复查超声；观察组实施甲氨蝶呤及米非司酮组合治疗，自肌注甲氨蝶呤当日起，空腹或进食2 h后，口服75mg米非司酮片一日1次，连服3d，每次服药后禁食2 h。

1.3 观察指标 比较2组治疗成功率、b-HCG恢复至正常的时间（预测治疗成功与否的重要指证）、正常妊娠率及并发症发生情况。其中，治疗效果评判标准可分为显效、有效和无效［4］。显著：患者的临床体征或症状完全消失，血b-HCG恢复至正常到正常水平；有效：患者临床体征或症状有所改善，血b-HCG有所下降，但未恢复至正常到正常水平；无效：患者临床体征或症状毫无改善，甚至病情有加重趋势。治疗成功率为显效和有效的比例之和。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0对数据进行分析。正态计量资料用“±s”表示，组间比较采用t检验，等级资料的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的治疗成功率比较 观察组治疗成功率高达96.50%，远远高于对照组的62.17%，2组比较有差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 2组治疗成功率比较［n（%）］Tab.1 Comparison of the success rate of treatment between two groups［n（%）］

2.2 2组患者的指标变化比较 治疗后，观察组b-HCG恢复至正常的时间明显短于对照组，正常妊娠率明显高于对照组，2组比较差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 2组指标变化比较Tab.2 Comparison of indexes changes between two groups

2.3 2组患者并发症比较 治疗后，2组患者均未出现严重不良反应。观察组出现1例轻度恶心，对照组出现1例轻度恶心和1例转移酶升高现象，疗程结束后未经治疗均自行恢复正常，2组不良反应比较差异无统计学意义。

表3 2组并发症比较［n（%）］Tab.3 Comparison of poor reaction rate between two groups［n（%）］

3 讨论

衡量输卵管妊娠治疗成功与否的标志是：术后正常妊娠及术后有无并发症。分析异位妊娠诊断治疗的情况，该病治疗方式已逐渐由手术治疗为主转变为非手术治疗。如杨文兰等［5］用COX回归排除影响治疗选择因素认为年龄≤30岁，无输卵管功能高危因素的患者，药物非手术治疗后宫内妊娠率最高，保守性手术次之，根治性手术最低；年龄＞30岁如存在影响输卵管功能的因素，3种治疗方法后宫内妊娠率无差别。邱晓红等［6］比较剖腹手术与腹腔镜手术、输卵管保守手术与切除手术之间的区别。结果在影响输卵管妊娠手术治疗后生育结局的因素中，宫内妊娠率腹腔镜手术明显优于开腹手术，保留输卵管的手术明显优于输卵管切除术，重复性异位妊娠率则是输卵管切除术低于保留输卵管手术。如患者没有引起输卵管妊娠的相关因素，则其生殖预后良好。保守性手术治疗输卵管妊娠对年轻而又希望生育的妇女保留生育功能有积极意义［7］，特别对仅存一侧输卵管的妇女是保留生育功能的唯一希望［8］。而不管何类手术治疗，多数患者在治疗后，输卵管受损，可致生育能力下降，药物治疗异位妊娠可以通过药物作用使异位妊娠组织溶解，无管壁损伤，避免了因为手术造成的瘢痕及周围组织的粘连［9］。采用药物治疗后的输卵管的复通率、妊娠率高于开腹或腹腔镜下保守治疗手术。

较常用的治疗药物为甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、米非司酮（mifepristone，RU486）、前列腺素（prostaglandin，PG）、顺铂（cisplatin，DDP）、天花粉、高渗葡萄糖、氯化钾等，其中最为常用的且研究最多的是甲氨蝶呤［10］，甲氨蝶呤属于一类叶酸还原酶抑制剂，可使二氢叶酸无法还原为四氢叶酸［11］，抑制一碳基团的转移，最终使DNA的生物合成无法正常完成［12］。此外，甲氨蝶呤也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1／S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。甲氨蝶呤治疗异位妊娠的机制是抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落并吸收。目前仅用于保守手术治疗输卵管妊娠失败后的持续性输卵管妊娠的辅助治疗。甲氨蝶呤不增加自然流产率及胎儿畸形的发生，治疗异位妊娠的剂量远低于治疗滋养细胞肿瘤的化疗量，并且已有治疗妇科肿瘤的大量经验证明，甲氨蝶呤治疗异位妊娠是安全、低毒的［12-14］。

米非司酮作为一种抗孕激素药，是一种宫内妊娠的化学堕胎药，为黄体期孕酮拮抗剂，通过竞争内膜（蜕膜）的孕酮受体，起到使蜕膜组织变性、出血、坏死，剥离出血，黄体溶解，直至流产的作用，还可加强宫颈胶原纤维的分解，使宫颈软化，可以抑制滋养层发育，增强子宫肌肉对前列腺素的敏感性，可抗着床，诱导月经及促进宫颈成熟［15］。以上2种药物配伍应用后起到抗着床、软化宫颈、促使宫缩而达到流产的目的，从而使药物流产成为一种简便、安全、有效、不良反应少、痛苦少的流产方法。剂量常为25mg，每日2次，但单独使用，其抗早孕效果也不理想，完全流产率仅有60%左右，常与甲氨蝶呤联用。近几年的临床研究普遍认为甲氨蝶呤和米非司酮组合治疗异位妊娠的效果最佳。本文也深入探讨了此方案的临床疗效，发现观察组（甲氨蝶呤和米非司酮）治疗成功率明显高于对照组（甲氨蝶呤），b-HCG恢复时间明显短于对照组，正常妊娠率也明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。一般采用甲氨蝶呤治疗可出现恶心、呕吐、白细胞下降、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等不良反应。米非司酮可出现以下不良反应：①部分早孕妇女服药后，有轻度恶心、呕吐、眩晕、乏力和下腹痛，肛门坠胀感和子宫出血；②个别妇女可出现皮疹；③使用前列腺素后可有腹痛，部分对象可发生呕吐、腹泻。少数有潮红和发麻现象。本研究中，2组均未出现上述严重不良反应，观察组出现1例（3.4%）轻度恶心，对照组出现分别1例（6.8%）轻度恶心和1例转移酶（ALT）轻度升高现象，疗程结束后未经治疗均自行恢复正常，2组不良反应差异无统计学意义。

总之，甲氨喋呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的疗效及正常妊娠率均较高，且无特殊严重不良反应出现，可谓此类患者的首选方案，但本研究样本量尚少，还需要更丰富、更具体的临床研究来证实此方案的临床疗效及安全性。

［1］李勤英，张清生，尚芮，等.超声引导下介入治疗异位妊娠56例疗效观察［J］.中华医学超声杂志（电子版），2011，8（8）：53-56.

［2］李爱斌.不孕症患者异位妊娠的临床处理策略［J］.中华临床医师杂志（电子版），2012，6（3）：8-10.

［3］张承敏.3种保守方法治疗异位妊娠的疗效比较［J］.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2012，8（6）：666-667.

［4］王玉凤.甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠临床分析［J］.实用药物与临床，2013，15（11）：731-733.

［5］杨文兰，贾平英，张运平，等.输卵管妊娠不同方法治疗后再次妊娠的探讨［J］.现代妇产科进展，2008，17（3）：178-181.

［6］邱晓红，韩丽英，李荷莲.不同术式治疗输卵管妊娠后的生育结局研究［J］.中国内镜杂志，2006，12（8）：1022-1025.

［7］邹霞.腹腔镜保守性手术＋术后药物治疗输卵管妊娠防止持续性异位妊娠研究［J］.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2011，7（1）：54-56.

［8］付红亚，孙彩勤，付红岩.腹腔镜手术治疗输卵管妊娠262例临床分析［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2011，25（9）：928-929.

［9］张佳丽，熊正爱.异位妊娠药物治疗研究进展［J］.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2011，7（1）：68-71.

［10］杉杉.卡培他滨改善晚期乳腺癌生存率且毒性较小［J］.中华医学信息导报，2012，27（3）：12-12.

［11］霍月红，许珂，赵文鹏，等.甲氨蝶呤联合4-氢过氧环磷酰胺对干燥综合征患者单个核细胞的作用［J］.中华临床免疫和变态反应杂志，2011，5（3）：173-178.

［12］张科荣，敬巧，范波，等.输卵管妊娠药物介入治疗［J］.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2011，7（1）：48-51.

［13］黄丽，洛若愚，龚豪，等.甲氨蝶呤单剂量肌内注射治疗异位妊娠的临床研究［J］.国际妇产科学杂志，2012，39（1）：84-87.

［14］商良波.甲氨蝶呤3种给药方法治疗异位妊娠的疗效比较［J］.中国药业，2011，20（9）：77-78.

［15］厉丽娇，吴晓春，柯晓慧，等.自拟桂苓汤联合米非司酮治疗子宫肌瘤临床分析［J］.中华中医药学刊，2011，29（2）：438-439.

［16］戴阿莉.甲氨喋呤与米非司酮联合治疗异位妊娠65例疗效观察［J］.吉林医学，2011，32（23）：4775-4776.

（编校：吴茜）

Clinical efficacy analysis ofmethotrexate and m ifepristone in treatm ent of ectopic pregnancy

ZHENG Jin-hong1，ZHANG Hong1，JIANG Jin-xiang2

（1.Department of Hematology，The Second People’s Hospital in Putuo District of Zhoushan City，Zhoushan
316131，China；2.Department of Hematology，Maternity and Children’s Health Care Center of Lishui city，Lishui323000，China）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy ofmethotrexate and mifepristone in treatment of ectopic pregnancy.Methods58 cases with ectopic pregnancy admitted in the Second People’s Hospital in Putuo district of Zhoushan city from February 2010 to February 2012 were randomly divided into observation group and control group，each had 29 cases.Control group were received methotrexate 1 mg／kg or 50 mg／m2once a day by intramuscular injection，observation group were given bothmethotrexate and mifepristone treatment，themifepristonewas given one piece a day and each piece is 75mg.the treatment success，b-HCG returned to normal time，normal pregnancy and the occurrence of complicationswere compared between two groups.ResultsThe treatment success and normal pregnancy rate in observation group were significantly higher than control group（P＜0.05），b-HCG returned to normal time was significantly shorter than control group（P＜0.05）.There were no obvious adverse reactions in both two groups，observation group had one light nausea，and control group had one light nausea and one case with alanine aminotransferase（ALT）slightly increased phenomenon，those patientswere all back to normal on their own without treatment，the difference of adverse reaction rate between two groupswas not significant.Conclusions Methotrexate and mifepristone has good efficacy and are safe and reliable in，treatment of ectopic pregnancy.

methotrexate；mifepristone；combination therapy；ectopic pregnancy

R714

A

1005－1678（2014）03－0130－03

受精卵在子宫体腔以外着床称异位妊娠，习称宫外孕，是一种常见的妇产科疾病，发病率约为1%，是孕产妇死亡的重要原因之一［1-2］。异位妊娠依受精卵在子宫体腔外种植的部位不同分为：输卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、阔韧带妊娠、宫颈妊娠等。其中以输卵管妊娠最多，占95%。异位妊娠是妇产科常见急腹症，近年来其发病率呈明显上升趋势。对于早期输卵管妊娠，要求保留生育能力而又放弃此次妊娠的年轻患者，可采用药物治疗［4］，临床上西药治疗最常用，疗效明显，起效较快，可全身用药，也可以局部使用，避免了手术及术后的并发症，住院费用较低，同时可以作为保守性手术治疗的辅助治疗方式。但其治疗时间较长，部分患者药物治疗显效慢甚至无效。本文探讨异位妊娠的有效药物治疗措施，现报告如下。

浙江省医药卫生一般研究计划A类（2011KYA163）

郑金红，女，专科，主治医师，研究方向：妇科疾病的综合治疗，E-mail：zhengjinhongm＠163.com。