华法林对非瓣膜病心房颤动抗凝的疗效观察

黄克文

（丰城市人民医院心内科，江西 丰城 331100）

血栓栓塞特别是缺血性脑卒中是心房颤动的严重并发症。房颤患者如血栓形成风险大需进行抗栓治疗。华法林是目前临床上应用较广泛的有效的口服抗凝药之一。通过口服有效剂量的华法林可明显减少房颤患者的血栓栓塞发生率。华法林能使非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的危险性降低61%[1]。2010年欧洲心脏病学会（ESC）公布的房颤治疗指南提出若CHA2DS2-VASC评分≥2分，应口服抗凝剂如维生素K拮抗剂（华法林）长期抗凝治疗，维持INR2.0～3.0[2]。本文选择我院自2011年6月至2012年6月门诊和住院的非瓣膜病房颤患者。随机分为拜阿司匹林对照组和华法林治疗组，通过对两组患者抗凝疗效的观察，评价华法林在非瓣膜病性房颤患者中的抗凝作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

①入选所有患者均多次查心电图、动态心电图或24 h心电监护提示符合房颤的诊断标准：心电图表现为P波消失，代之以f波，f波频率350～600次/分，并且出现绝对不规则的心室激动波。所有患者随访，房颤持续时间均＞1年，不能终止或终止后又复发，患者无转复愿望。②超声心动图证实为非瓣膜性心脏病且与可逆性病因无关的房颤发作。可逆性病因包括：急性心肌梗死、急性心肌炎、未经治疗的甲状腺功能亢进、由于电生理检查、血管造影、起搏器手术、近期心胸外科手术史等。并且患者排除消化道和颅内出血史、血液病和其他出血性疾病，排除严重的肝肾功能不全，能配合医师随访观察。③所有入选患者CHA2DS2-VASC评分≥2分。④选取2001年6月至2012年6月符合入选标准的56例非瓣膜性房颤患者，其中男33例、女23例，年龄50～78岁。对56例患者主要进行控制心室率和抗栓治疗。根据所用药物不同随机分为华法林治疗组及拜阿司匹林对照组。治疗组28例，年龄54～76岁，平均（63±8.2）岁。对照组28例，年龄50～78岁，平均（62±8.4）岁。两组在性别、年龄、基础病、合并症、病程等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。一般资料见表1。

1.2 方法

用药前常规测定国际标准化比值（INR）。治疗组给予华法林（2.5毫克/片，齐鲁制药有限公司），起始剂量2.5 mg、口服1次/天；≥75岁，起始剂量1.25 mg、口服1次/天。用药期间根据INR来调整华法林剂量。每次以0.625 mg为最小单位进行调整。使INR稳定在2～3，≥75岁者INR 控制在2～2.5。开始半月每4日监测1次INR，以后1个月每周监测1次INR。患者如INR稳定则以后每月监测1次。如患者有出血倾向者随时检查INR并调整华法林剂量或暂停华法林并适量使用维生素K1。重新使INR调整至稳定状态。对照组给予拜阿司匹林（德国拜耳公司生产）100 mg、1次/天，早餐后服用。比较两组患者血栓栓塞事件、出血事件、死亡事件的发生情况并评价其安全性。

1.3 统计学分析

采用SPSS13.0统计软件，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为有显著性统计学意义。

2 结果

观察两组血栓栓塞事件（缺血性脑卒中、TIA、外周动脉栓塞），出血事件，死亡事件的发生率。对照组出现4例脑梗死，1例因大面积脑梗死死亡。对照组出现6例TIA。对照组1例患者出现右腘动脉栓塞，经血管外科行动脉取栓术后好转。对照组出现脑梗死、TIA、外周动脉栓塞后均停用拜阿司匹林并转而使用华法林抗凝治疗。治疗组在INR未达标时出现1例脑梗死、1例TIA。治疗组2例（1例牙龈出血、1例皮下严重瘀斑）均停用华法林未特殊处理好转，后逐渐恢复华法林的应用并使INR达标。对照组2例患者出现上消化道出血，停用拜阿司匹林并给予抑酸、保护胃黏膜治疗好转。治疗组1例患者INR最高达11.2，经停用华法林并肌注维生素K110 mg后3 d INR恢复至3以下。华法林抗凝强度是使其INR维持于2～3之间；≥75岁维持INR于2～2.5之间。两组患者血栓栓塞事件的发生率相比差异有统计学意义P<0.05。两组患者出血事件、死亡事件的发生率相比差异无统计学意义，见表2、见表3。

表1 两组患者的一般资料[n(%)]

表2 两组患者血栓栓塞事件、出血事件和死亡事件的发生率[n(%)]

表3 非瓣膜病性心房颤动脑卒中危险因素CHADS2-VASc评分[6,7]

3 讨论

非瓣膜性房颤是指排除风湿性心脏瓣膜病及其他心脏瓣膜病以外的房颤患者。目前，华法林作为口服抗凝药物在临床中仍然是非瓣膜房颤血栓栓塞的一、二级预防主要用药。华法林为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用[3]。在本药作用下凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而"假凝血因子"亦即"维生素K拮抗药诱导蛋白质"增多，达到抗凝效应。而肠溶阿司匹林是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成从而抑制血小板集聚而发挥抗凝作用。从血栓形成的病理生理机制和药理作用机制来讲，预防高剪切力作用下血栓形成应使用阿司匹林，如动脉粥样硬化时，预防低剪切力作用下血栓形成则应用华法林，如房颤[4]。2012年中华医学会心电生理和起搏分会（ESPE）制定并发表的《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2012》提出，房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的，对于房颤患者应定期评价其血栓栓塞风险[5]。根据患者血栓栓塞的风险来指导华法林的使用。表3是目前较为通用的血栓风险评估方法。

CHA2DS2-VASc（积分）≥2分需口服抗凝药物；积分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林均可，但优先推荐口服抗凝药；无危险因素，即0分者，可口服阿司匹林或不予抗凝治疗，且不抗凝治疗优先[8]。所以华法林在非瓣膜性房颤的抗凝治疗中地位显得尤为重要。可是目前临床上华法林在非瓣膜性心脏病房颤患者的使用率不高。很多医师仍习惯使用肠溶阿司匹林来替代华法林抗凝治疗。这主要是医师对华法林预防非瓣膜性房颤血栓栓塞事件的有效性和安全性未得到充分认识有关。还有患者INR监测的依从性差也是导致华法林未得到有效使用的原因之一。我认为能合理的建立起抗栓门诊也许会使这一状况得到改善。BAFTA研究显示与阿司匹林75 mg/d相比，华法林（2.0～3.0）可降低老年房颤患者致死性或致残性脑卒中、颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险52%。阿司匹林和华法林所致严重颅外出血差异无统计学意义。但中国人脑卒中的类型与欧美国家有差异，出血性脑卒中比例较高，有研究提示亚裔人群服用华法林颅内出血的风险可能较白种人增加[9]。日本房颤指南IRN的靶目标建议为INR2.0-3.0（I，A）但对于年龄≥70岁的患者建议INR1.6～2.6（IIa，C）[10]。马云青、郑泽琪[11]在探讨不同抗凝强度的华法林对非瓣膜性房颤抗凝疗效和安全性研究中得出结论，INR维持在（2～2.5）范围内出血的发生率低，使用较安全可靠。郑立文、刘晨等[12]在华法林对老年性非瓣膜性房颤抗凝疗效及安全性评价指出：对于老年高龄患者INR控制在1.6～2.5甚至1.6～2.0可能更安全。李燕红、武云涛等在对华法林对高龄非瓣膜病性房颤患者抗凝治疗的安全性比较中指出，INR在安全范围内华法林的用量高龄老年组小于中年组，高龄老年组与老年组比较差异无统计学意义。所以我们认为华法林抗凝强度使其INR维持于2～3之间；≥75岁维持INR于2～2.5之间是比较恰当的。对于非瓣膜性房颤患者只要我们掌握好患者抗凝的适应证并且使其INR控制在有效范围，那么通过口服有效剂量的华法林可明显减少房颤患者的血栓栓塞发生率。

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[12]郑立文,刘晨,文应峰,等.华法林对老年非瓣膜房颤抗凝疗效及安全性评价[J].中国老年学杂志,2011,31(7):2739-2740.