不同剂量阿托伐他汀对心房颤动患者hs-CRP、NO、IL-6、脂联素水平的影响

程小兵 潘文博 钟万生 杨玉雯 徐承华

不同剂量阿托伐他汀对心房颤动患者hs-CRP、NO、IL-6、脂联素水平的影响

程小兵 潘文博 钟万生 杨玉雯 徐承华

目的 观察不同剂量阿托伐他汀对房颤患者hs-CRP、NO、IL-6、脂联素水平的影响。方法选取合肥市第三人民医院2012年12月至2014年2月住院的房颤患者80例，随机分为20 mg阿托伐他汀组和40 mg阿托伐他汀组，每组40例，观察两组患者治疗前后超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、白细胞介素-6（IL-6）、脂联素和左房内径的变化。结果 治疗前、后，20 mg阿托伐他汀组hs-CRP水平分别为（6.25±1.75）mg/L 和（5.23±1.85）mg/L，IL-6 水平分别为（14.53±2.32）ng/L 和（13.02±2.12）ng/L；40 mg阿托伐他汀组 hs-CRP水平分别为（6.45±1.65）mg/L 和（4.25±1.72）mg/L，IL-6水平分别为（14.65±2.42）ng/L 和（11.12±1.25）ng/L。两组治疗后各项水平均明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），且40 mg阿托伐他汀组降低更明显，与20 mg阿托伐他汀组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。20 mg阿托伐他汀组NO 水平治疗前后分别为（26.30±1.65）mmol/L 和（35.25±1.78）mmol/L，脂联素水平分别为（7.26±3.25）μg/L和（8.56±3.12）μg/L。两组治疗后各项水平均明显升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），且40 mg阿托伐他汀组升高更明显，与20 mg阿托伐他汀组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 大剂量阿托伐他汀能显著改变房颤患者血清炎症因子水平，且呈剂量依赖性。

心房颤动； 阿托伐他汀； 炎症因子

心房颤动（房颤）是常见的心律失常。随着人口的老龄化，房颤发病率升高，且到目前为止没有确切的发病机制。但当前研究表明炎症参与了房颤的发生及发展过程[1]。而起抗炎作用的他汀类药物主要用于冠脉内炎症和急性冠状动脉综合征的治疗，达到稳定斑块的作用。本研究对房颤患者应用不同剂量的阿托伐他汀，观察对患者血清炎症因子及疗效的影响，探讨阿托伐他汀抗房颤的可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取合肥市第三人民医院2012年12月至2014年2月住院的房颤患者80例，其中男性35例，女性45例，平均年龄（77.0±8.5）岁。排除标准：继发性房颤如急性心肌炎、急性心肌梗死、甲亢、因介入手术或心导管操作而导致的房颤，以及心胸外科手术史等；心脏瓣膜疾病者及人工瓣膜置换术后、先心病、高血压性心脏病、肺源性心脏病，阿托伐他汀、华法林、胺碘酮治疗禁忌证患者如肝肾功能不全，有出血倾向者；入院前长期服他汀类药物者。入选标准：年龄＞60岁；排除合并以上疾病；符合房颤的诊断标准；包括阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤。随机分为小剂量阿托伐他汀组（20 mg组）和大剂量阿托伐他汀组（40 mg组）。两组患者性别、年龄、冠心病类型、房颤类型、临床用药等未见统计学差异（P＞0.05），具有可比性。两组患者均签署知情同意书。

1.2 方法 两组均接受标准的房颤药物治疗，包括控制心室率、抗栓、抗凝（按照CHAD′S评分，低危患者使用阿司匹林抗血小板，中高危使用华法林抗凝）等，纠正心衰，根据患者病情个体化选择β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、洋地黄类、硝酸酯类药物。20 mg组加用阿托伐他汀20 mg每晚一次，40 mg组加用阿托伐他汀40 mg每晚一次。所有入选患者在入院初期和治疗6个月后均询问病史，行体格检查、常规心电图、实验窒检查、动态心电图和心脏超声检查，采用ELISA法测定血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、白细胞介素-6（IL-6）和脂联素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计分析软件进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用成组设计的t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者一般情况（±s）

表1 两组患者一般情况（±s）

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表2 两组患者治疗前后炎症因子比较（±s）

表2 两组患者治疗前后炎症因子比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与 40 mg组比较，bP＜0.05

hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） NO（mmol/L） 脂联素（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后20 mg组 6.25±1.75 5.23±1.85ab14.53±2.32 13.02±2.12ab26.30±1.65 35.25±1.78ab7.26±3.25 8.56±3.12ab40 mg组 6.45±1.65 4.25±1.72 14.65±2.42 11.12±1.25 26.25±1.52 51.24±2.01 7.32±3.06 10.45±4.25组别

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者年龄、性别，合并高血压、糖尿病、高脂血症无差别，左房内径无差别。见表1。

2.2 两组患者治疗前后炎症因子变化情况 两组患者hs-CRP及IL-6在治疗后均明显降低（P＜0.05），但大剂量阿托伐汀组降低更为明显，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的NO、脂联素治疗后明显升高（P＜0.05），但大剂量阿托伐汀组升高更为明显，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 两组患者治疗前后左房内径变化情况 两组左房内径在治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后40 mg阿托伐汀组左房内径显著低于20 mg组，未见统计学差异（P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗前后左房内径比较（±s）

表3 两组治疗前后左房内径比较（±s）

注：与 40 mg组比较，aP＜0.01

组别 例数左房内径（mm）治疗前 治疗后20 mg组 40 45.56±3.32 39.34±4.45a40 mg组 40 44.42±4.56 33.12±3.12

3 讨论

目前房颤的发生机制尚不完全清楚，研究认为血流动学改变、神经内分泌因素、代谢异常等可致心房重构，从而促进了房颤的发生、发展及维持。大量研究表明，房颤的发生与炎症有着很大、关系[2－6]。房颤患者的CRP、IL－6等炎症因子明显升高。赵宇等[7]的研究发现，持续性房颤患者的CRP明显高于阵发性房颤者，其机制可能为炎症反应刺激血浆IL－6合成，从而诱发肝细胞产生大量急性反应蛋白如CRP，CRP与补体结合后激活补体红曲途径，参与局部炎症反应，损伤心房肌细胞从而引起心律失常[8,9]。Wantanabe 等[10]和 Psychari等[11]报道，血清CRP和IL－6水平与左房内径呈显著正相关，提示CRP和IL－6可能参与了心房的结构重构。房颤发生的物质基础是心房重构，包括组织重构和电重构。炎症促进房颤的作用机制可能与促进心房重构有关。血浆CRP水平升高可抑制血管新生，减少NO生成，促进心肌细胞坏死及纤维化，影响心房结构重构。

脂联素是脂肪细胞分泌的细胞因子之一，具有抗炎、抗动脉硬化的作用。脂联素与肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症密切相关。其抗动脉硬化有多种机制，通过cAMP－PKA及NF－KB信号传导通路，抑制内皮细胞黏附分子TNF、IL－6和IL－8表达，抑制单核细胞与内皮细胞黏附，从而调控内皮细胞炎症反应，延缓心肌重塑，保护心肌组织。苗军[12]研究发现，脂联素与凝血因子Fb、TXB2、炎性因子TNF、IL－6和IL－8呈负相关。因而增加脂联素治疗对房颤有益。

他汀类药物在急性冠状动脉综合征治疗中广泛应用主要是由于它的抗炎特性[13]。其抗炎机制可能是通过降低ICAM－1和LDL－C水平、炎症相关因子和蛋白分子达到降低hs－CRP水平和稳定粥样硬化斑块的效果，进而减少心血管事件的发生率。阿托伐他汀治疗阵发性房颤的机制主要是减少心脏细胞膜的胆固醇含量，调整膜离子通道，通过改变跨膜离子流而影响心肌的电生理特性，通过抗炎抗氧化等作用来减少中性粒细胞和内皮细胞相互作用等，达到延缓心肌组织重构和电重构的目的，从而抑制房颤的发生和维持。

本研究两组患者应用不同剂量的阿托伐他汀，6个月后发现大剂量组IL－6、hs－CRP明显降低，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），而NO、脂联素均明显升高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。阿托伐他汀可能通过降低炎症因子水平而具有抗栓作用，从而降低栓塞事件发生率，且呈剂量依赖性，值得在临床推广。

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Effects of high dosage Atorvastatin on hs-CRP，NO，IL-6，adiponectin in patients with atrial fibrillation

CHENG Xiao-bing＊，PAN Wen-bo，ZHONG Wan-sheng，et al.＊Department of Cardiology，Hefei the Third People′s Hospital，Hefei 230000，China

Objective To observe the different doses of Atorvastatin effects on patients with atrial fibrillation hs-CRP，NO，IL-6，adiponectin levels.Methods AF patients hospitalized in Third People's Hospital of Hefei from December 2012 to February 2014，80 patients were randomly divided into 20 mg Atorvastatin group and 40 mg Atorvastatin groups of 40 cases observed two groups of patients hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP），nitric oxide（NO），interleukin-6（IL-6），changes in adiponectin and changes in left atrial diameter before and after treatment.Results After treatment，20 mg Atorvastatin group hs-CRP levels before and after treatment was（6.25±1.75）mg/L，（5.23±1.85）mg/L，IL-6 levels before and after treatment was（14.53±2.32）ng/L，（13.02±2.12）ng/L.40 mg Atorvastatin group hs-CRP levels before and after treatment was（6.45±1.65）mg/L，（4.25±1.72）mg/L，IL-6 levels before and after treatment was（14.65±2.42）g/L，（11.12±1.25）g/L，before and after treatment were significantly lower（P＜0.05），and 40 mg Atorvastatin reduced more significantly（P＜0.05）.20 mg Atorvastatin group before and after treatment was significantly higher NO （26.30±1.65）mmol/L，（35.25±1.78）mmol/L，adiponectin levels before and after treatment was（7.26±3.25）μg/L，（8.56±3.12）μg/L，before and after treatment were significantly increased（P＜0.05），and 40 mg Atorvastatin group increased more significantly（P＜0.05）.Conclusion Large dose Atorvastatin significantly alter the serum levels of inflammatory cytokines in patients with atrial fibrillation，a dose-dependent manner.

Atrial fibrillation； Atorvastatin； Inflammatory cytokines

230000 安徽省合肥市，合肥市第三人民医院心内科（程小兵、潘文博、钟万生）；皖南医学院弋矶山医院心血管内科（杨玉雯）；安徽中医药高专附属医院心血管内科（徐承华）

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.013

R541.7

A

1672-5301（2014）12-1106－03

2014－05－07）