冠心舒通胶囊对冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄的影响

王前胜 刘东亮 吕云霞 董艳彩

药物与临床

冠心舒通胶囊对冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄的影响

王前胜 刘东亮 吕云霞 董艳彩

作者单位：462002 河南省漯河市，漯河医学高等专科学校附属第一医院（漯河市中心医院）心内科

目的 研究冠心舒通胶囊对冠脉支架置入术后支架内再狭窄的影响，初步探讨其作用机制。方法 将冠脉支架置入术成功的102例患者随机分为对照组（51例）及冠心舒痛胶囊组（51例），检测两组患者术前，术后1 d、3 d、7 d、2周时C反应蛋白（CRP）及白细胞介素-6（IL-6）水平。术后6个月，观察两组患者的心血管事件发生率及心电图ST段、心脏彩超左室射血分数变化情况；复查冠脉造影，观察两组患者支架内再狭窄情况。结果 两组患者术后1 d、3 d、7 d时的CRP及IL-6水平均较术前明显升高（P＜0.05）。术后2周冠心舒通胶囊组的CRP及IL-6水平与术前相比差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组较术前仍偏高（P＜0.05）。冠心舒通胶囊组在术后1 d、3 d、7 d、2周时的CRP及IL-6水平与对照组同时间点相比均明显偏低（P＜0.05）。术后6个月时，冠心舒通胶囊组的各种心血管事件发生率均明显低于对照组（P＜0.05），心电图有效率、左室射血分数显著高于对照组（P＜0.05）；与对照组相比，支架内再狭窄率明显明显降低（P=0.0285）。结论 冠心舒通胶囊能减少冠脉支架置入术后各种心血管事件的发生率，并且能降低冠脉支架置入术后支架内再狭窄。这种作用可能与冠心舒通胶囊降低支架置入术后炎症反应有关。

冠心舒通胶囊； 冠状动脉； C反应蛋白； 白细胞介素-6； 支架内再狭窄

冠状动脉支架置入术是目前冠心病治疗的有效方法，挽救了无数患者的生命，改善了广大冠心病患者的生活质量。但该技术仍面临着当今冠心病介入治疗最令人关注的难题——支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）问题。尽管药物涂层支架（DES）已广泛应用，术后他汀类药物长期口服，但术后冠脉ISR仍较高[1]。许多临床观察发现DES再狭窄率仍高于10%[2-4]。预防冠脉ISR，减少再次支架置入治疗可能，是冠脉介入治疗亟待解决的问题。相关Meta分析显示[5]，冠脉支架置入后调动全身炎症反应，直接放大炎症刺激，应将炎性反应作为支架内再狭窄的重要机制及防治目标。冠心舒通胶囊是临床治疗冠心病的中成药，其临床效果确切。基础研究发现[6]，冠心舒通胶囊能明显降低大鼠心肌缺血再灌注损伤后的炎症反应，提示冠心舒通胶囊可能具有防治冠脉ISR的潜在应用价值。本研究通过随机对照长期观察应用冠心舒通胶囊后对冠脉ISR的影响，并探讨其作用机理，为探索中成药预防冠脉ISR的作用机制研究提供新的理论依据和临床经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年5月至2013年10月在我院行冠脉内药物支架置入术成功的冠心病患者102例，其中男性70例，女性32例，年龄39～75岁，随机分为对照组（常规治疗）51例和冠心舒通胶囊组（常规治疗+冠心舒通胶囊）51例。入选患者均签署知情同意书，并符合以下标准：①有心绞痛症状，经冠脉造影（CAG）证实缺血性心脏病或心肌梗死符合支架置入术治疗的患者；②CAG证实单支或多支病变（靶病变狭窄≥75%），冠脉病变为A型或B型，并成功置入冠脉内支架的患者；③未参加药物或其他医疗装置的临床试验。排除标准：①依从性差者；②严重的心律失常者；③严重心、肺功能不全者；④有肝、肾、血液、免疫系统等器官、系统疾病者；⑤并发炎症感染或肿瘤性炎症者。两组一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者一般资料［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 年龄（岁） 男/女 高血压 糖尿病 血脂异常 吸烟 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 心肌梗死对照组 51 61.34±8.12 34/17 38（74.5） 13（25.4） 20（39.2） 24（47.0） 9（17.6） 25（49.0） 17（33.3）冠心舒通胶囊组 51 62.01±8.63 36/15 40（78.4） 11（21.5） 22（43.1） 27（52.9） 7（13.7） 23（45.1） 20（39.2）P值 0.6872 0.8313 0.8158 0.8158 0.8407 0.6923 0.7862 0.8429 0.6807

1.2 方法

1.2.1 经皮冠脉介入治疗 按Judkins法常规行CAG检查及冠脉支架置入。CAG应用X线数字血管造影仪（飞利浦公司，芬兰），所用球囊与冠脉支架为国产威海吉威公司生产，根据冠脉病变程度由2位以上手术者共同决定与之相匹配的球囊与支架。支架置入成功的标准：支架置入时充分打开，残余狭窄＜10%，血流达到TIMI 3级。

1.2.2 药物治疗 对照组给予冠心病支架术后常规药物治疗，包括皮下注射低分子肝素，2次/d，连用3～5 d，以及肠溶阿司匹林片、硫酸氢氯吡格雷片、硝酸异山梨酯片、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等，共6个月；冠心舒通胶囊组在常规药物治疗基础上，于支架置入术后24 h内开始服用冠心舒通胶囊（国药准字Z20020055，步长制药有限公司），服用方法：3次/d，3粒/次，共6个月。

1.2.3 研究指标

1.2.3.1 两组患者冠脉支架置入术后的心血管事件发生情况 所有入选患者冠脉支架置入术后每月门诊随访1次，观察冠脉支架置入术后6个月内心血管事件发生情况及心电图ST段、心脏彩超左室射血分数（LVEF）值变化情况。心电图疗效判定标准：①有效：ST段降低治疗后回升0.05 mV以上，在主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者），或T波由平坦变直立，或心电图恢复至正常心电图。②无效：心电图基本与治疗前相同或ST段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置T波加深（达25%以上），或直立T波变平坦，平坦T波变倒置。

1.2.3.2 冠脉支架置入术后两组患者不同时间点的炎症反应水平 检测两组所有入选患者术前，术后 1 d、3 d、7 d、2周时 C 反应蛋白（CRP）及白细胞介素-6（IL-6）水平。所有患者均于术前及术后1 d、3 d、7 d、2周时清晨空腹抽取周围静脉血常温离心，－70℃冰箱保存待测。CRP检测采用酶联免疫吸附（ELISA）法，试剂盒购自德国Herrenbery公司；酶联免疫吸附（ELISA）法检测血浆IL-6，试剂盒购自深圳晶美公司，严格按试剂盒操作说明检测。

1.2.3.3 两组患者冠脉支架置入术后支架内再狭窄率 两组所有入选患者6个月后均复查冠脉造影，分别观察支架内再狭窄情况，计算对照组及冠心舒通组支架内再狭窄率。冠脉造影复查采取与首次介入治疗时相同体位角度。支架置入术后支架内再狭窄标准[7]：介入治疗成功的血管在复查CAG时显示，支架内或支架边缘5 mm以内血管直径狭窄率≥50%。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件统计分析。计量资料以±s表示，组间均数的比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者在年龄、男女比例、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟及稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗死等临床资料方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 冠脉支架置入术后两组患者心血管事件发生情况及心电图ST段、LVEF情况 两组患者支架置入后6个月内，对照组发生心力衰竭11例（21.6%），复发心绞痛18例（35.3%），心律失常14例（27.5%），明显高于冠心舒通胶囊组的心力衰竭3例（5.9）、复发心绞痛 7例（13.7%）、心律失常发生率 5例（9.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）；冠脉支架置入术6个月后对照组心电图改善21例（41.2%）、LVEF（36.12±3.14）%，低于冠心舒通胶囊组的心电图改善 37例（72.5%）、LVEF（55.38±4.42）%，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组患者术前，术后1 d、3 d、7 d、2周时CRP水平比较 两组术后1 d、3 d、7 d时C反应蛋白水平较术前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后2周，对照组的CRP水平较术前仍偏高，差异有统计学意义（P＜0.05），但此时冠心舒通胶囊组与术前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。冠心舒通胶囊组在术后1 d、3 d、7 d、2周时的CRP水平与对照组同时间点的CRP水平相比均较低（P＜0.05）。见表 2。

2.4 两组患者术前，术后1 d、3 d、7 d、2周时IL-6水平比较 术后1 d、3 d、7 d时两组的IL-6水平较术前均明显升高（P＜0.05）；术后2周冠心舒通胶囊组的IL-6水平与术前相比差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组较术前仍偏高（P＜0.05）。冠心舒通胶囊组在术后1 d、3 d、7 d、2周时的IL-6水平与对照组同时间点相比均明显偏低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.5 两组患者冠脉支架置入术后支架内再狭窄情况 6个月后，对照组51例中复查造影43例，共随访支架67个，9枚支架出现支架内再狭窄；冠心舒通胶囊组51例中复查造影45例，共随访支架70枚，2枚支架出现支架内再狭窄，冠心舒通胶囊组的支架内再狭窄率明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表 2 两组患者术前，术后 1 d、3 d、7 d、2 周时 CRP 水平比较（±s）

表 2 两组患者术前，术后 1 d、3 d、7 d、2 周时 CRP 水平比较（±s）

注：与术前相比，aP＜0.05；与同时间点对照组相比，bP＜0.05

CRP（mg/L）术前 术后1 d 术后3 d 术后7 d 术后2周对照组 51 2.24±1.45 14.31±2.05a15.15±2.63a13.72±4.02a6.31±1.94a冠心舒通胶囊组 51 2.41±1.72 13.72±2.71a8.02±3.41ab6.28±3.36ab2.52±2.14b组别 例数

表 3 两组患者术前，术后 1 d、3 d、7 d、2 周时 IL-6 水平比较（±s）

表 3 两组患者术前，术后 1 d、3 d、7 d、2 周时 IL-6 水平比较（±s）

注：与术前相比，aP＜0.05；与同时间点对照组相比，bP＜0.05

IL-6（ng/L）术前 术后1 d 术后3 d 术后7 d 术后2周对照组 51 18.12±3.86 29.72±4.16a35.63±3.78a32.02±4.20a26.12±4.74a冠心舒通胶囊组 51 18.45±3.42 27.98±4.02a26.14±4.73ab24.90±4.76ab19.14±3.98b组别 例数

表4 两组患者冠脉支架置入术后6个月支架内再狭窄情况

2.6 不良反应 冠脉支架置入术后6个月内，对照组及冠心舒通胶囊组随访中均未出现明显肝肾功异常患者；对照组有2例，冠心舒通胶囊组有5例出现轻度恶心、腹泻，均未特殊处理；对照组有1例，冠心舒通胶囊组有3例出现皮肤瘙痒、皮疹，给予对症处理后症状消失。两组患者6个月内服药方案均未更改。

3 讨论

冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄发生的机制复杂，大量研究认为[8,9]，冠脉支架置入术对冠脉血管内膜造成机械性损伤，引起血小板和炎症细胞聚集，释放炎性递质、趋化因子、黏附分子和生长因子，促进血管平滑肌细胞的迁移和增殖，最终导致支架内再狭窄，其中炎症机制在新生内膜的增生及支架内再狭窄中起着至关重要的作用。研究证实，炎症与冠心病密切相关，在冠心病发生、发展过程中起着重要作用，炎症贯穿于动脉粥样硬化斑块发生、发展及恶化的全过程，并在一定程度上决定着动脉粥样硬化斑块的自然进程[10]。CRP及IL-6是目前常用的炎症指标。国外研究发现，CRP及IL-6水平与冠状动脉狭窄程度明显相关，随着狭窄程度增高，CRP及IL-6也逐渐增高[11-13]。Abdellaoui和 Al-khaffaf[14]认为，排除其他引起CRP增高的因素，CRP可作为预测冠脉支架置入术后冠脉ISR的重要指标。国内冯亮飞等[15]研究也发现，冠脉支架置入术后患者48 h和72 h时hs-CRP表达BMS（裸金属支架）组和DES（药物涂层支架）组均较术前显著变化，认为这与支架造成血管内膜损伤，导致急性炎症反应有关。冠脉支架置入术前后炎症因子的表达可能成为预测冠脉支架置入术后近远期疗效的指标,控制冠脉支架置入术后过度的炎症反应已成为防治冠脉ISR的一个重要靶点。

冠心舒通胶囊是临床常用的治疗冠心病中成药，由广枣、丹参、丁香、冰片、天竺黄组成，具活血化瘀、通经活络、行气止痛等功效。实验药理学研究结果显示，冠心舒通胶囊具有调整、改善心血管功能的作用，能减轻心肌缺血程度，减小梗死面积，可以降低血浆纤维蛋白原含量，抑制血小板黏附性和聚集性，改善血液流变性及心肌的供血供氧，调整心脏血管的顺应性，改善血管内血液的淤滞状态等。基础研究发现[6]，冠心舒痛胶囊能显著降低大鼠心肌缺血再灌注损伤后TNF-α、IL-1β、IL-6和ICAM-1水平，提示冠心舒通胶囊能降低大鼠心肌缺血再灌注损伤后的炎症反应及黏附因子水平。

本研究结果表明，冠心舒通胶囊组与对照组相比，冠脉支架置入术后心力衰竭、复发心绞痛、心律失常等临床心血管事件的发生率降低，心电图有效率及左室射血分数明显提高，提示冠心舒通胶囊能有效降低冠脉支架置入术后不良心血管事件，改善冠脉支架置入术后心肌的缺血状态，提高左室射血分数。本研究发现，冠脉支架置入术后1 d、3 d、7 d和2周，冠心舒通胶囊组和对照组的CRP及IL-6水平均较冠脉支架置入术前偏高，其中术后1 d、3 d、7 d的CRP及IL-6水平较术前明显升高，差异有统计学意义，说明冠脉支架置入术触发了炎症反应。这与陈娟等[16]的研究结果相符。同时冠心舒通胶囊组在术后1 d、3 d、7 d、2周时的CRP及IL-6水平与对照组相比明显偏低，差异有统计学意义，提示冠心舒通胶囊能有效降低冠脉支架置入术后的炎症反应。冠脉支架置入术后6个月复查冠脉造影发现，冠心舒通胶囊组的支架内再狭窄率明显低于对照组（P=0.0285），显示冠心舒通胶囊能有效降低冠脉支架再狭窄率，并且冠心舒通胶囊降低支架内再狭窄率的作用可能很大程度上与降低冠脉支架置入术后的炎症反应有关，这与冠心舒通胶囊在动物模型中降低缺血再灌注损伤后的炎症反应作用一致。孙志坚等[17]研究表明，冠心舒通胶囊对急性心肌梗死动物模型具有明显的保护作用；本研究结果也显示，冠心舒通胶囊组与对照组相比，长期不良反应无差异，表明冠心舒通胶囊临床疗效安全可靠。

本研究为单中心小样本研究，同时本研究入选的冠脉病变为A型或B型，缺少对C型病变冠脉支架置入术后支架内再狭窄的研究，尚需多中心大样本进一步证实。冠脉支架置入术后支架内再狭窄具有复杂的病理生理机制，炎症机制只是最主要的机制；同时冠心舒通胶囊又为中药复方制剂，具有多成分、多靶点、多效应性的特点，其降低支架内再狭窄率的详细机制尚需要进一步深入研究。

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The influence of Guanxinshutong Capsules on in-stent restenosis after coronary artery stent implantation

WANG Qian-sheng，LIU Dong-liang，LYU Yun-xia，et al.Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Luohe Medical College（Luohe Central Hospital）Henan Province，Luohe 462002，China

Objective To study the influence of Guanxinshutong Capsule on in-stent restenosis after coronary artery stent implantation and to explore its mechanism.Methods The 102 patients underwent of successful coronary stenting were divided randomly into control group（n=51）and Guanxinshutong Capsule group（n=51）.The C-reactive protein（CRP） and interleukin-6（IL-6） levels of all patients were detected before surgery and after surgery 1 day，3 days，7 days，2 weeks.After 6 months，the incidence of cardiovascular events and ECG ST segment，EF of echocardiography changes of all patients were observed，and in-stent restenosis situation were assessed after coronary angiography once again.Results CRP and IL-6 levels on after surgery 1 day，3 days，7 days of two groups were significantly higher than that of before surgery（P＜0.05）.After surgery 2 weeks，CRP and IL-6 levels of Guanxinshutong Capsule group compared with the before surgery had no statistical significance（P＞0.05），but CRP and IL-6 levels of control group was higher than that of before surgery（P＜0.05）.CRP and IL-6 levels on after surgery 1 day，3 days，7 days，2 weeks of Guanxinshutong Capsule group compared with control group at the same time were lower significantly（P＜0.05）.After surgery 6 months，all kinds of cardiovascular events incidence in Guanxinshutong Capsule group were lower significantly than that of the control group（P＜0.05），and the effective rate of ECG，left ventricular ejection fraction（EF）of Guanxinshutong Capsule group were higher significantly than that of the control group （P＜0.05）.After surgery 6 months，the in-stent restenosis rate of Guanxinshutong Capsule group compared with control group was decreased significantly（P=0.0285）.ConclusionGuanxinshutong Capsule can reduce all kinds of cardiovascular events incidence after coronary artery stent implantation，and Guanxinshutong Capsule can decrease the in-stent restenosis rate，which seems related to Guanxinshutong Capsule reducing inflammatory reaction after stent implantation.

Guanxinshutong Capsule； Coronary artery； C-reactive protein； Interleukin-6； Instent restenosis

WANG Qian-sheng，E-mail：524277141@qq.com

王前胜，E-mail：524277141@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.023

R541.4

A

1672-5301（2014）08-0757－05

2014-06-03）