白僵菌的代谢产物及药理活性研究进展

黄居敏，张普照，王芳，李，冯少俊，杨明

（江西中医药大学 现代中药制剂教育部重点实验室，江西南昌330004）

白僵菌的代谢产物及药理活性研究进展

黄居敏，张普照Δ，王芳，李，冯少俊，杨明

（江西中医药大学 现代中药制剂教育部重点实验室，江西南昌330004）

白僵菌为一种丝状真菌，其代谢产物主要有毒素类、水解酶类、有机酸类等化合物，具有抗菌，抗病毒，降低胆固醇等多种药理活性，本文对近年来白僵菌的代谢产物以及部分成分的药理活性研究进行了综述，为白僵菌的药用开发提供科学依据。

白僵菌；代谢产物；化学成分；药理活性

白僵菌是一种丝状真菌，在真菌分类学上属于半知菌亚门（Deuteromycotina）丝孢纲（Hyphomycetaces）丛梗孢目（Moniliales）丛梗孢科（Moniliaceae）白僵菌属（Beauveria spp.）。目前文献报道的白僵菌有球孢白僵菌（B.bassiana）、卵孢白僵菌（B.tenella）、白色白僵菌（B.alba）、蠕孢白僵菌（B.vermiconia）、黏孢白僵菌（B.velata）、多形白僵菌（B.amorpha）及蜘蛛白僵菌（B.araneara）［1］。白僵菌孢子接触昆虫后，在适宜的温度条件下萌发，生长菌丝侵入虫体内，产生大量菌丝和分泌物，使昆虫生病死亡，因此其常作为生物防治材料广泛应用于农林业。白僵菌侵染昆虫的过程相当于固体发酵的过程，昆虫为白僵菌的生长提供了良好的营养条件，白僵菌在昆虫体内生长过程中会产生一系列具有生物活性的次生代谢产物，这些产物具有很高的药用价值，因此白僵菌也是宝贵的药用资源。白僵蚕是家蚕4～5龄幼虫经白僵菌感染僵化而死的干燥全虫。早在《神农本草经》即有白僵蚕的药用记载。《本草纲目》对白僵蚕的功效进行了全面总结，言僵蚕具有“散风痰结核瘰疬，头风，风虫齿痈，皮肤风疮，丹毒作痒，痰症癥结，妇人乳汁不通，崩中下血，小儿疳蚀鳞体，一切金疮，疗肿风痔。”现代药理研究发现白僵蚕具有抗凝、抗血栓、抗惊厥、抗癌、降糖、降脂等作用。临床上多用于治疗癫痫、顽固性头痛等疾病。因此白僵菌的药用价值应当引起重视。本文从白僵菌及其次生代谢产物和药理活性着手，就其在医药领域的应用进行综述，为拓展白僵菌的应用范围和新药开发提供新的思路。

1 化学成分

1.1 细胞毒素类 白僵菌在生长代谢过程中产生细胞毒素类化合物有环状羧基肽白僵菌素类、类白僵菌素以及白僵菌交酯类和吡啶二羧酸等。

1.1.1 环肽类：白僵菌素beauvericin类：白僵菌素类母核为六元环羧酸肽，由三个D-α-羟基异戊酰基和N-甲基-L-苯丙氨酸残基交替循环而成，其单体为（L）-N-甲基苯丙氨酸-（D）-（α）-羟基异戊酸。主要有白僵菌素（beauvericin）、白僵菌素A（beauvericin A）和白僵菌素B（beauvericin B）。它们具有抗真菌、杀虫、抗肿瘤和诱导细胞程序性死亡及抑制乙酰辅酶A、胆固醇乙酰转移酶等活性。Hamill［2］首次从球孢白僵菌的菌丝体中提取出了白僵菌素（beauvericin，BEA），并确定了其结构（1）。白僵菌素耐热，较稳定，在100℃较稳定，保持1 h仍具有毒性，可致细胞核变形，崩解［3］。Gupta等［4］于1995年从球孢白僵菌中分离得到白僵菌素A（2）和白僵菌素B（3）（图1-B）。

Suzuki［5］从球孢白僵菌中分离出另一种类白僵菌素—球孢交酯bassianolide（4）（图1-C），它是一种环状四羧酸肽，其单体为（L）-N-甲基异亮氨酸-（D）-α-羟基异戊酸。

白僵菌交酯类：白僵菌交酯类为环四肽化合物，母核（图1-A）。Grove等［6-9］从球孢白僵菌中分离得到了白僵菌环缩醇酸肽beauverolide A（5）、beauverolide B（6）、beauverolide Ba（7）、beauverolide C（8）、beauverolide Ca（9）、beauverolide D（10）、beauverolide E（11）、beauverolide Ea（12）、beauverolide F（13）、beauverolide Fa（14）、beauverolide H（15）、beauverolide I（16）、beauverolide Ja（17）、beauverolide Ka（18）、bauveriolide I（20）、beauveriolideⅡ（21）。日本学者［10］从球孢白僵菌FO-6979的液体培养基中分离得到bauveriolide I和bauveriolideⅢ（22），往培养基中加入氨基酸后又分离得到几种紫外广谱相似的白僵菌交酯，经鉴定分别为beauveriolideⅣ（23）、bauveriolideⅤ（24）、beauveriolideⅥ（25）、beauveriolideⅦ（26）、beauveriolideⅧ（27）、beauveriolideⅨ（beauveriolide Fa）（28）。Jegorov等［11］从卵孢白僵菌中分离得到beauverolide L、La（19），见表1。

图1 白僵菌素类化合物Fig.1 Structures of beauvericin compounds

表1 白僵菌交酯类结构（5）-（28）Tab.1 Structures of beauverolide（5）-（28）

其他环肽类成分：Aline Mariade Vita-Marques等［12-14］从Beauveria felina中分离得到一系列环肽化合物，具体见（图2，29-35）。廖志新等［15］从Beauveria feline发酵液的乙酸乙酯萃取物中分离得到8个结构新颖的环肽类化合物，经结构鉴定为felinains A-E，Antibiotic M6124，isarin及roseocardin（图2，36-43）。

图2 环肽类化合物Fig.2 Structures of cyclic peptide compounds

环脯丙二肽cyclo（prolylalanyl）即hexahydro-3-methylpyrrolo［1，2-a］pyrazine-1，4-dione（44），包括（3S，8aS）和（3S，8aR）两种构型。环异亮缬二肽cyclo（isoleucylvalyl）（45）：3-异脯基-6-（1-甲基丙基）-2，5-哌嗪二酮，同样也包括（all，S）和（1's，3S，6S）两种构型。3，6-双（1-甲丙基）-2，5-哌嗪二酮（46），见（图2，44-46）。

1.1.2 含氮杂环化合物：含氮杂环化合物（47-53）见图3。目前从球孢白僵菌和卵孢白僵菌中共分离出3种色素：卵孢素（oosporein）（47）、纤细素（tenellin）（48）和球孢菌素（bassianin）（49）。卵孢素是一联苯醌类化合物，具有一定的类抗生素活性，可抑制虫尸中的细菌繁殖。纤细素为3-（4，6-二甲基-E，E-辛-2，4-二烯醇）-1，4-二羟基-5（p-羟苯基）-2（1H）-吡哆酮；左旋纤细素（-）-tenellin（50）［16］。球孢菌素bassianin即3-（6，8-二甲基-E，E，E-癸-2，4，6-三烯酰基）-1，4-二羟基-5-（羟苯基）-2（1H）吡哆酮，具有类抗生素活性。此外，Jeff［17］发现这3种色素均可破坏红细胞的细胞膜，抑制膜上ATP酶的活性，从而损伤细胞功能。

图3 含氮杂环化合物Fig.3 Nitrogen containing heterocyclic compouds

此外还有球孢毒素（bassiatin）4-甲基-6-异丙基-3-（苯甲基）-2，5-吗啉二酮（51）［18］，日本学者［19］从Beauveria bassiana的菌丝块中分离得到环吡啶啉pyridomacrolidin（52）和pyridovericin（53）。

1.1.3 含氧杂环化合物：含氧杂环化合物（53-57）见图4。研究人员将Beauveria bassiana置于低氮环境中培养，意外地得到了呋喃类代谢产物cephalosporolides E（54）和F（55），同时发现了（＋）-bassianolone（56）和一种新的呋喃类化合物（57）。其中，（＋）-bassianolone是cephalosporolides E和F抗菌作用的前体化合物［20］。

图4 含氧杂环化合物Fig.4 Oxygen containing heterocyclic compouds

1.1.4 麦角甾醇：麦角甾醇又称麦角固醇，是脂溶性维生素的前体，是真菌细胞膜的重要组分。它在确保膜结构的完整性与膜结合酶的活性及膜的流动性、细胞活力、物质运输等方面起着重要作用。谢翎等［21］以三氯甲烷作溶剂，在浸提比为1∶250（g／mL）时，经超声处理30min，从球孢白僵菌中提取得到麦角甾醇。每克菌丝可获得7mg左右的麦角甾醇。

1.1.5 其它：白僵菌代谢过程中还可以产生其他细胞毒素，樊金华等［22］用乙酸乙酯对白僵菌液体发酵物进行萃取，将粗提物利用硅胶色谱分离，通过GC／MS测定各组分化学成分，得到组分2-哌啶酮（C5H9NO）（58），2-香豆满酮（59）、六氢化-吡咯环［1，2-a］吡嗪-1，4-二酮（60）。

安徽农业大学虫生真菌研究中心首次发现了卵孢白僵菌的近似品种——多形白僵菌B.amorpha。主要含两种活性成分：6-甲基-1′，2′，4′-三羟基-苯基-1-O-D-4-甲基葡萄糖甙（61）和（4R，6R）-3，4，6-三羟基-2-甲基环己烯-2-酮（62），经活性筛选表明这两种成分具有清除自由基作用［23］。

Yamazaki Hiroyuki等［24］从Beauveria bassiana TPU942中分离得到一种新的Dibenz［b，e］oxepine衍生物——1-Hydroxy-10-methoxy-dibenz［b，e］oxepin-6，11-dione（63），该化合物是第七个从天然产物中分离得到的Dibenz［b，e］oxepine类化合物。Satoko Zenita等［25］从Beauveria feline QN22047的培养液中分离得到新化合物gerfelin（64）。

图5 其他化合物Fig.5 Other compounds

1.2 水解酶类 白僵菌对宿主的侵染是机械压力和酶共同作用的结果，昆虫体壁的主要组分是蛋白质，几丁质、脂类等物质，因此孢子在萌发和入侵时均要产生许多酶类来降解昆虫体表皮，以完成侵染过程，主要包括几丁质酶、蛋白水解酶、脂酶、淀粉酶及酯酶等。其中蛋白质酶和几丁质酶被认为是与毒力相关的酶。研究表明，球孢白僵菌侵入昆虫体壁的第一步就是释放蛋白酶，其中起重要毒力作用的是一种碱性蛋白酶——Pr1（类枯草杆菌蛋白酶）［26］。几丁质酶也是白僵菌入侵昆虫过程中的一种重要酶。球孢白僵菌入侵昆虫后首先产生蛋白酶降解表皮蛋白，使几丁质完全暴露出来，进而产生大量几丁质酶，将表皮几丁质降解，有利于白僵菌穿透表皮进入虫体完成侵染过程。

1.3 有机酸类 研究人员在球孢白僵菌和卵孢白僵菌培养液中均发现了草酸。此外，在卵孢白僵菌的培养液中还发现了类草酸晶体和柠檬酸。这些有机酸在孢子入侵过程中发挥重要作用，且草酸和柠檬酸在致死寄主过程中具有明显的协同作用。

2 药理活性

现代药理学研究表明，该菌具有抗菌、抗病毒、抗抑郁、降低胆固醇和诱导细胞凋亡等作用。

2.1 抗菌、抗病毒 研究表明，环肽类及缩酚酸肽类物质多具有抗菌抗病毒作用［27］。由此可见，白僵菌中的多种次生代谢产物都具有抗菌、抗病毒作用。其中，白僵菌素具有抗菌、抗病毒作用，对革兰氏阳性菌、绿脓杆菌、霉菌有中等强度的抑制作用［28］。此外，白僵菌素还具有抗疟原虫和结核菌活性［29］。研究发现，卵孢素对革兰氏阳性菌有较好的抑制作用，而对革兰氏阴性菌效果较差。卵孢素也可以抑制Herpes simplex virus病毒—ⅠDNA聚合酶的活性，从而抑制病毒［30］。卵孢素还可以通过还原反应改变蛋白质和氨基酸上的巯基，从而使酶失活或者抑制ATPase活性［31-33］。球孢交酯类具有抗菌杀虫作用，其中球孢交酯bassianolide具有类抗生素活性［5］。

2.2 诱导细胞程序性死亡和抗癌作用 白僵菌素具有诱导细胞程序性死亡的作用，对肝癌、肺癌和人白血病细胞等有诱导凋亡作用，因此认为白僵菌素具有抗癌活性［34-37］。白僵菌素的细胞凋亡作用与Bcl-2家族蛋白质、细胞色素C和半胱天冬酶3有关。白僵菌素能使线粒体膜的跨膜电位衰变功能失常，氧化磷酸化解偶联，导致线粒体膨胀，Ca2＋在线粒体的滞留时间减少。白僵菌素还可抑制细胞色素P450酶，与ABC转运蛋白相互作用。白僵菌素作为一种离子载体刺激Ca2＋进入细胞膜内，增强Ca2＋－Cl－交换。另一方面，抑制L型Ca2＋通道，阻碍肠道平滑肌的收缩。以白血病细胞为例，其作用机制主要是白僵菌素引起胞外Ca2＋内流，使得胞内Ca2＋水平升高，从而引发未知信号系统导致线粒体释放细胞色素C，细胞色素C激发半胱天冬酶3，触发细胞凋亡［38-47］。此外，Shin等［48］报道白僵菌素是体外抑制艾滋病毒HIV-1整合酶最有效的六元缩肽。

2.3 降低胆固醇和抗动脉粥样硬化作用 白僵菌素、白僵菌素A、白僵菌素B具有乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶抑制作用，能强效特异性地抑制鼠肝脏微体中胆固醇酰基转移酶活性，从而降低胆固醇［49］。白僵菌交酯类化合物能抑制小鼠巨噬细胞ACAT活性，阻断胆甾醇酯的合成，从而抑制脂滴形成。此外，研究还发现白僵菌交酯Ⅰ和Ⅲ具有抗动脉粥样硬化作用［50］。

2.4 抗抑郁作用 周兰兰等［51］研究了白僵菌的活性代谢产物（BCEF）对单胺氧化酶的抑制作用，提示其具有一定的抗抑郁作用。进而采用了未预知的慢性应激实验、育亨宾毒性实验、5-羟色胺酸诱导甩头实验等多种模型研究BCEF抗实验性抑郁作用及可能的作用机制。结果表明，BCEF对多种抑郁模型均有一定的抗抑郁作用，其作用机制可能与NE、5-HT能神经系统功能增强有关［52］。

3 结语

大量研究表明，昆虫病原真菌是最有可能从中发现新型药物先导化合物的类群之一［53-55］。在农业生防方面，白僵菌主要被用作杀虫剂，且研究较为成熟。但随着白僵菌体内代谢产物及其药理活性的不断深入研究，显示白僵菌在医药领域具有巨大的潜力。目前对白僵菌的化学成分及药理研究多停留在其发酵液的萃取物上，且研究多集中在球孢白僵菌和卵孢白僵菌，对其它几种类型白僵菌的研究相对较少。其次，对于白僵菌的药理活性研究主要集中在白僵菌素、白僵菌交酯类、卵孢素等少数次生代谢产物上，且缺乏对药理活性成分的作用机制研究。因此有必要系统地认识白僵菌的药用价值。

目前，白僵菌主要是通过侵染宿主，与宿主共生后形成特有的有性型生物从而发挥药效，如白僵蚕和球孢虫草。白僵蚕在临床上被广泛用于治疗癫痫，可以看作由蚕体、体内残留的桑叶及白僵菌组成，但文献没有关于这3者单独抗癫痫作用的记载。因此白僵菌在家蚕体内产生的特有成分或许才是抗癫痫作用的物质基础。白僵菌侵染家蚕的过程相当于固体发酵的过程，家蚕自身为白僵菌的生长提供培养基，这种发酵过程不同于以往研究白僵菌体内代谢产物及其药理活性时的培养方法。大量的文献已证实不同发酵模式、不同培养基对微生物代谢产物影响较大。白僵菌侵染家蚕的过程提示我们研究蚕体内的白僵菌代谢产物不能按传统的微生物代谢产物的研究方法，即先分离菌种，后在固体或液体培养基上发酵，再按传统的天然药物化学方法开展研究。白僵菌离开赖以生存的特有培养基—蚕体，通过离体培养的白僵菌发酵液中的代谢产物并不一定是白僵菌在家蚕体内生长过程中产生的代谢产物，因为2者的发酵模式和培养基不一样。因此应当把白僵菌和家蚕看作一个整体，利用色谱技术剔除蚕体内自身化学成分，找到白僵菌在蚕体内生长过程中产生的特有代谢产物，依此指导后续代谢产物的分离。

球孢虫草是以柞蚕蛹为寄主的一种虫草，其无型性为球孢白僵菌（Beauveria bassiana），与白僵蚕的无性型为同一种。球孢虫草作为一个尚未开发的新种，未见其化学成分及生物学活性报道。然而，冬虫夏草由于其严格的寄生性、特殊的生长地理环境以及人为对天然虫草的过度采集、虫草生态环境的破环，导致野生虫草资源产量相当有限，药源奇缺，价格昂贵。如能以球孢虫草代替冬虫夏草，可以将害虫变废为宝，同时对我国药食用真菌资源的保护以及开发利用将具有非常重要的意义。

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（编校：吴茜，刘冬梅）

Advanced studies on metabolites and pharmacological of Beauveria bassiana

HUANG Ju-min，ZHANG Pu-zhaoΔ，WANG Fang，LIYang，FENG Shao-jun，YANGMing

（Key Laboratory Modern Preparation of TCM，Ministry of Education，Jiangxi University of TCM，Nanchang 330004，China）

Beauveria bassiana is a kind of filamentous fungi.Itsmainmetabolites including toxins，hydrolytic enzymes，organic acids，and so on，among which possess antibacterial，antiviral，lower cholesterol and other pharmacological activities.In this paper，the chemical composition and pharmacological activity research of Beauveria bassiana in recent years were reviewed to provide the scientific basis for itsmedicinal development.

Beauveria bassiana；metabolites；chemical constituents；pharmacological activity

R932

A

1005－1678（2014）09－0167－07

江西省自然科学基金（20142BAB215067，2008GQY0109）；江西省研究生创新基金（YC2014-S276）

黄居敏，女，硕士研究生，专业方向：中药药剂学，E-mail：563307607＠qq.com；张普照，通信作者，男，博士，讲师，专业方向：虫类中药物质基础研究，E-mail：zhpuzh＠163.com。